Die Biogenese und Funktion von circRNAs in Makrophagen während des kardialen Remodelings nach MI

• Antragstellerin: Dr. Mira Jung, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465131031

Ungefähr jeder vierte Patient mit Myokardinfarkt (MI) entwickelt im weiteren Verlauf eine kongestive Herzinsuffizienz, die wiederum eine 5-Jahres Mortalität von 50% aufweist. Neben ihrer Funktion in der Immunabwehr und Gewebshomöostase haben Makrophagen eine wichtige Rolle für MI-abhängige pathophysiologische Prozesse. Im zeitlichen Verlauf eines MI durchlaufen Makrophagen dynamische Polarisationszustände, die häufig als Therapiekonzepte bei kardiovaskulären Erkrankungen genutzt werden. Die mit der Polarisation von Makrophagen einhergehende Transkriptomveränderung beinhaltet die Deregulation von nicht-kodierenden RNAs (non-coding RNAs, ncRNAs). Dabei fällt der Anteil der wenig erforschten ncRNAs in unserem Genom wesentlich größer aus als der von kodierenden RNAs. Bei zirkulären RNAs (circRNAs) handelt es sich um einen neuartigen Typus der vormals angesprochenen ncRNAs. CircRNAs entstehen durch eine kovalente Verknüpfung des 3‘-Endes mit dem 5‘-Ende während des Spleißens. In der Funktion wenig bekannt und mit hochkonservierten Eigenschaften, sind circRNAs neuartige Moleküle, um die Genexpression und demzufolge auch krankheitsassoziierte biologische Prozesse zu regulieren. Aktuell konnten erste Studien eine starke Korrelation zwischen circRNAs und kardiovaskulären Erkrankungen belegen. Dieses Projekt hat das Ziel, die Biogenese und Funktion von circRNAs in Makrophagen während des kardialen Remodelings nach MI besser zu verstehen. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass die circRNA cHIPK2 mit der Polarisation von Makrophagen assoziiert ist. Dies äußert sich dadurch, dass sie vermehrt im pro-inflammatorischen Phänotyp anzufinden ist. Dementsprechend vermuten wir, dass die Modulation von cHIPK2, Makrophagen polarisiert und somit die Biologie in Richtung eines anti-inflammatorischen Phänotyps lenkt, wodurch ein verbesserter Heilungsprozess nach MI eingeleitet werden kann. Diese Hypothese soll mit drei konkreten Ansätzen überprüft werden: im ersten Ansatz wird der Einfluss von cHIPK2 auf Makrophagen untersucht und die damit verbundenen Interaktionspartner in vitro identifiziert. Die Arbeitspakete zwei und drei befassen sich mit dem Zusammenhang zwischen cHIPK2-modulierten Makrophagen und kardialem Remodeling nach MI, sowohl in vivo als auch in in lebenden humanen kardialen Gewebeschnitten. Dieses Vorhaben untersucht neue molekulare Mechanismen während der Makrophagenpolarisation und verfolgt die therapeutische Anwendung cHIPK2-modulierter Makrophagen als eine innovative Zelltherapie für myokardiale Heilung nach MI. Zusammengefasst wird unser Projekt neue Erkenntnisse für die Entwicklung zellbasierter therapeutischer Strategien für Patienten mit MI liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Sebastian Kadener, Ph.D.
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Achim Aigner; Professor Dr. Nico Lachmann; Dr. Filippo Perbellini, Ph.D.; Professor Dr. James Thackeray, Ph.D.