Biomechanische Mechanismen der Aktivität von Immunzellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ana-Suncana Smith
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Biomaterialien ; Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465217725

Inhibitorische Rezeptoren von T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK) erhalten die Selbsttoleranz des Immunsystems aufrecht und verhindern Kollateralschäden während einer physiologischen Immunantwort. Seit langem existiert die Hypothese, dass die biologische Funktion von aktivierenden und inhibierenden Rezeptoren neben der Molekülerkennung auch von biomechanischen harakteristiken wie Länge, Flexibilität und Anordnung abhängt. Quantitative Messungen der Zellaktivierung in Abhängigkeit von den Parametern sind schwierig und fehlen weitgehend. Ebenso sind mathematische Modelle, die die Biomechanik der adhärenten Zellen berücksichtigen unzureichend um die möglichen Abhängigkeiten vorherzusagen oder zu rationalisieren. Daher ist es nach wie vor schwierig, die räumliche Organisation beider ezeptortypen, Länge, Flexibilität und Stabilität ihrer Bindungen sowie die Eigenschaften der umgebenden Membran eindeutig mit dem Zellverhalten in Beziehung zu setzen. Wir schlagen einen synergistischen Ansatz aus Experiment und Modellierung vor, der die Rolle der Ligand-Rezeptor-Biomechanik und den Effekt der räumlichen Organisation und Muster aus Bindungen in der Membran auf die T- und NK-Zellaktivierung klar identifizieren soll. Wir entwickeln dazu einen stark interdisziplinären Ansatz, der die Expertise der PIs und des Projektteams in Nanotechnologie, NK/ T-Zellbiologie, Bildgebung und Zellmembran-Physik kombiniert. Der Schlüssel wird darin bestehen, die technischen Schwierigkeiten, welche dadurch entstehen, dass die Bildung von inhibierenden als auch aktivierenden Ligand-Rezeptor Bindungen gleichzeitig gesteuert werden muss, durch Veränderung von sowohl der Rezeptoreigenschaften als auch ihrer räumlichen Muster zu umgehen. Wir bauen hierfür auf unseren Vorarbeiten auf, bei denen nanofabrizierte Arrays aus Nanodots hergestellt wurden, bestehend aus zwei unterschiedlichen Metallen und jeweils mit aktivierenden oder inhibierenden Rezeptoren funktionalisiert. Wir verwendeten diese Arrays als Plattformen für die Stimulation von NK-Zellen und stellten fest, dass die Aktivierungssignalisierung und die Immunantwort mit dem Abstand variierten. Theoretische Modellierung konnte einen optimalen, bindungsfördernden Abstand zwischen den beiden Ligand-Rezeptor Paaren finden. Darauf aufbauend werden wir: (i) Den Effekt des Abstandes zwischen den beiden Rezeptortypen auf ihre Signalintegration in T- und NK-Zellen in der Umgebung der fluktuierenden Zellmembran hin untersuchen. (ii) Den kumulativen Effekt aus räumlicher Anordnung, Größe und Flexibilität der Liganden auf ihre Signalintegration hin analysieren. (iii) Die Rolle der Nano-Clusterbildung der Rezeptoren im Hinblick auf die Signalintegration bestimmen. Mit diesem umfassenden Ansatz werden wir den Mechanismus der Rezeptorsignalisierung und -regulation unseres Immunsystems beleuchten, dessen fundiertes Verständnis sowohl von grundlegender Bedeutung ist, als auch kritisch für das rationale Design künftiger Immuntherapien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Mark Schvatzman