Zelluläre Mechanismen der Psychose untersucht in Mausmodellen der NMDA Rezeptor-Ablation

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Sabine Liebscher; Professor Dr. Harald Prüß
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465418359

Genetische und immunologische Modifikation des NMDA Rezeptors (NMDAR) kann Psychose-ähnliche Endophänotypen verursachen. Die diesem Phänomen zugrundeliegenden zellulären und Schaltkreismechanismen sind bisher unzureichend verstanden. Im hier eingereichten Antrag zielen wir darauf ab, gemeinsame Ursachen in Modellen ätiologisch unterschiedlicher Formen der Psychose zu identifizieren, welche vergleichbare Schaltkreisstörungen und letztlich Verhaltensstörungen verursachen. Hierfür werden wir in vivo Zweiphotonen-mikroskopische Untersuchungen nutzen um die Aktivität und Antworteigenschaften von Neuronen longitudinal zu verfolgen. Wir konzentrieren unsere Untersuchungen auf Neurone im Hippokampus, einer zentralen Hirnregion für Kognition und welche ebenfalls relevant ist für die Negativsymptomatik in der Schizophrenie. Den Einfluss einer genetischen Ablation untersuchen wir transgenen Mausmodellen, in welchen der NMDAR entweder in erregenden oder in inhibitorischen Nervenzellen entfernt wird. Eine immunologische Ablation wird erreicht durch die Gabe von Autoantikörpern gegen die GluN1 Untereinheit des NMDAR. Diese Autoantikörper können beim Menschen die sogenannte anti-NMDAR Autoimmunenzephalitis verursachen. Wir werden zudem neue Mausmodelle für diese Erkrankung entwickeln und in vivo testen. Nach der erfolgreichen Identifizierung von kritischen Schaltkreiselementen, wie z.B. spezifischen Interneuronensubtypen, planen wir eine Wiederherstellung der betroffenen Schaltkreisfunktion und letztlich auch von Verhaltensdefiziten durch zelltyp-spezifische chemogenetische Verfahren. Mit Hilfe dieser Experimente erhoffen wir uns einen entscheidenden Erkenntnisgewinn im Hinblick auf die pathophysiologischen Mechanismen, welche eine gestörte Informationsverarbeitung in der Psychose bedingen. Diese Erkenntnisse könnten den Weg ebnen für neuartige, schaltkreibasierte therapeutische Ansätze in der Psychose.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen