Die Rolle CCK-positiver perisomatisch-hemmender Interneurone bei der Entstehung normaler und pathologischer Netzwerk-Oszillationen im Hippocampus der Maus

• Antragsteller: Dr. Andrei Rozov
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle und theoretische Netzwerk-Neurowissenschaften
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465579898

Perisomatische Hemmung ist ein wesentlicher Mechanismus zur Synchronisierung von neuronaler Netzwerk-Aktivität. In den letzten Jahrzehnten ist der Hippocampus von Nagern zu einem wichtigen Modellsystem für die Analyse solcher Aktivitätsmuster geworden. Dort wird die perisomatische Hemmung vor allem von zwei Typen inhibitorischer Interneurone vermittelt, die durch die Expression von Cholecystokinin (CCK) bzw. Parvalbumin (PV) charakterisiert werden. Beide Typen haben ähnliche afferente und efferente Verbindungen, mit denen sie Rückkopplungs- („feedback“) und Vorwärts- („feedforward“) Hemmung vermitteln. Sie unterscheiden sich aber in ihrer Beteiligung an Aktivitätsmustern:PV-Interneurone sind besonders an den schnellen Rhythmen so genannter sharp wave-ripple Komplexe und gamma-Oszillationen beteiligt, CCK-Interneurone eher an den langsamen Theta-Oszillationen. Wir wollen die Hypothese überprüfen, dass die unterschiedliche Funktion der Interneurone im Netzwerk mit der Dynamik ihrer synaptischen Übertragung zusammenhängt: CCK-Interneurone setzen den Transmitter GABA in einer ungewöhnlich asynchronen, und somit langanhaltenden, Weise frei. Wir postulieren, dass dies (i) ihre Beteiligung an schnellen Oszillationen vermindert, (ii) eine kausale Rolle bei der Synchronisierung langsamer Oszillationen spielt und (iii) zur Verhinderung hypersynchroner, epileptiformer Aktivität beiträgt. Wir werden dies durch Messungen an CCK-Interneuronen und ihren Zielzellen untersuchen, wobei wir die GABA-Freisetzung aus CCK-Interneuronen gezielt verändern. Dazu werden pharmakologische Modulatoren präsynaptischer G-Protein-gekoppelter Rezeptoren eingesetzt, unterschiedliche Kalzium-bindende Proteine in die Zellen eingebracht, und präsynaptische Kalzium-Extrusionsmechanismen blockiert. In CCK-spezifischen transgenen Mäusen werden die CCK-Interneurone chemogenetisch inaktiviert, optogenetisch aktiviert oder mit genetisch kodierten Kalzium-bindenden Proteinen versehen. Zusammen mit den elektrophysiologischen Analysen auf Zell- und Netzwerk-Ebene soll so selektiv die Funktion CCK-positiver Interneurone in hippocampalen Netzwerken aufgeklärt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen