Strukturelle und funktionelle Konsequenzen der CEACAM-HopQ vermittelten Bindung von Helicobacter pylori an menschliche Magenepithelzellen in vitro und in vivo

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Gerhard; Professor Dr. Gunther Wennemuth, since 3/2023
• Subject Area: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Term: since 2021
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 465689316

Eine Infektion mit Helicobacter pylori ist die weltweit verbreitetste chronische bakterielle Infektion und betrifft die Hälfte der Weltbevölkerung. Sie führt bei allen betroffenen Patienten zur chronischen Gastritis, bei einigen sogar zum Magengeschwür und Magenkarzinom. Die Adhäsion der Bakterien an das Magenepithel ist für die Besiedlung des Wirts und für die Auslösung von Erkrankungen von zentraler Bedeutung. Dafür exprimiert H. pylori verschiedene Adhäsine, die eine spezifische Interaktion mit den Wirtszellen ermöglichen. Für eines davon, das sogenannte HopQ, konnten wir zeigen, dass es hoch spezifisch an Mitglieder der CarcinoEmbryonic Antigen-related Cell Adhesion Molekülfamilie (CEACAMs) binden kann. Generell sind CEACAMs Zell-Zell-Kommunikationsmoleküle, die zahlreiche Funktionen beeinflussen und bereits als Rezeptoren für andere bakterielle Proteine beschrieben wurden. In kristallographischen Untersuchungen konnten wir bereits die genauen HopQ-CEACAM1 Interaktionsstellen identifizieren. Des Weiteren fanden wir, dass eine HopQ-Bindung die dimere/oligomere Organisation von CEACAM1 auflöst, so dass das monomere CEACAM1 für andere Interaktionspartner zur Verfügung steht. Interessanter Weise stellte sich bei unseren weiteren Untersuchungen heraus, dass die HopQ-CEACAM Bindung von zentraler Bedeutung für eine CagA Translokation ist, ein Mechanismus, der wesentlich für die H. pylori vermittelte Karzinogenese ist. Ersten Ergebnissen nach scheinen auch Immunzellaktivitäten durch die HopQ-CEACAM1 Interaktion nachhaltig unterdrückt zu werden. Die molekularen Mechanismen und Signalwege, die durch die HopQ-CEACAM Bindung induziert werden, sind jedoch unklar. Deshalb wollen wir im Rahmen des hier beantragten Projektes ein tieferes molekulares und funktionelles Verständnis der H. pylori HopQ verursachten Prozesse gewinnen. Wir werden die CEACAM Regulation und die durch die Interaktion mit HopQ regulierten Signalwege in vitro charakterisieren, und dann in einem CEACAM1 -humanisierten Mausmodell die Folgen der Bindung in vivo im Infektionsmodell untersuchen. Insbesondere werden wir in diesem Modell auch therapeutische Versuche durchführen mit Peptiden und Antikörpern, die die HopQ-CEACAM Interaktion behindern. Dies könnte grundlegender Erkenntnisse über mögliche therapeutische Interventionsmöglichkeiten liefern, um künftig die Entstehung H. pylori-assoziierter Erkrankungen zu verhindern.

• DFG Programme: Sachbeihilfen
• International Connection: Belgien, China, USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Pradipta Ghosch; Professorin Kai-feng Pan, Ph.D.; Professor Han Remaut, Ph.D.
• Ehemaliger Antragsteller: Privatdozent Dr. Bernhard B. Singer, until 3/2023 (†)