Überwinden von Chemoresistenz bei Krebs, durch Manipulation der lysosomalen Funktion

• Antragstellerin: Dr. Karin Bartel
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466015231

Chemoresistenz, d.h. die Unempfänglichkeit gegenüber verschiedenen, strukturell unterschiedlichen Wirkstoffen (WS), ist eine Hauptursache für das Therapieversagen bei Krebserkrankungen. Trotzdem zeigen Bemühungen dieses Problem zu umgehen nur begrenzt Erfolg, da es am mechanistischen Verständnis der vielfältigen Ursachen mangelt. Beschriebene Ursachen sind hauptsächlich verminderte WS Aufnahme, Mutationen von WS Targets und erhöhter WS Efflux durch Transporter (z.B. MRP1, BCRP, MDR1/P-gp). Interessanterweise entpuppte sich das Lysosom, ein Membran-gebundenes Verdauungsorganell mit saurem Lumen, als neues Target in der Krebstherapie und könnte auch das Potenzial bieten Chemoresistenzen zu überwinden. Eine zunehmende Anzahl von Daten legt nahe, dass es für den P-gp Transport und den sogenannten „drug safe house effect“ wichtig ist, einem Phänomen bei dem schwach basische WS im sauren Lumen gefangen werden. Zudem machen einige Oberflächenproteine, wie Transporter und Ionenkanäle das Lysosom zu einem adressierbaren Target mit gewisser Krebsspezifität. Basierend auf den Hypothesen, dass das Lysosom entscheidend an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Chemoresistenz beteiligt ist und dass es adressierbar ist werden wir unsere Untersuchungen durchführen. In vorläufigen Studien haben wir ein Leukämieresistenz Modell etabliert. Eine Untersuchung von lysosomalen Housekeeping Genen zeigte ein Einhergehen der lysosomaler Veränderungen mit der Resistenz. Insbesondere two-poe Kanäle (TPC) sind in der resistenten Tochterzelllinie hochreguliert, darunter am prominentesten der lysosomale Kationen Kanal TPC2, der bekannterweise wichtig ist für Krebszellen. Die Erzeugung eins TPC2 knockouts (KO) in der resistenten Tochterzelllinie ermöglicht es uns dessen Rolle in der Chemoresistenz zu untersuchen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein TPC2 KO Leukämiezellen gegenüber der Behandlung mit Zytostatika sensitiviert und den P-gp Transport stört. Trotzdem bleiben viele Fragen offen, wie z.B.: Welche lysosomalen Gene im Allgemeinen spielen eine Rolle bei Chemosensitivierung? Wie tragen sie zu Resistenzen bei? Wie können wir dieses Wissen für die Entwicklung neuer Therapien in präklinischen Modellen ausnutzen? Diese Fragen werden wir auf verschiedene Weisen untersuchen. Mit einem breiten, methodischen, unvoreingenommenen Screening werden wir lysosomale Gene identifizieren, die für Chemoresistenzen wichtig sind und diese mechanistisch in verschiedenen Modellen untersuchen. Das erlangte Wissen wird dann verwendet, um Kombinationstherapien aus bekannten lysosomalen Modulatoren mit etablierten Zytostatika zu entwickeln. Nachdem wir die zugrundeliegenden Mechanismen für den chemosensitivierenden Effekt untersucht haben werden wir unsere Ergebnisse auf präklinische Modelle übertragen, um das Wissen einen Schritt weiter von der Forschung zum Krankenbett zu bringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen