Antioxidative und immunregulatorische Funktionen der Harnsäure bei Niereninsuffizienz

• Antragstellerin: Dr. Stefanie Steiger
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466036526

Die Harnsäure (HS) ist ein metabolisches Abbauprodukt des Purinstoffwechsels und wird überwiegend renal ausgeschieden. Bei den meisten Säugetieren, einschließlich Nagetieren, wird die HS durch das hepatische Enzym Uricase (Uox Gen) in die wasserlöslichere Verbindung Allantoin umgewandelt. Dem Menschen und höheren Primaten ist jedoch durch Mutation die Uricase abhandengekommen, so dass die HS das finale Endprodukt des Purinabbauprozesses ist. Demnach haben Menschen zehnfach höhere HS Spiegel als anderen Säugetieren. Der evolutionäre Grund, warum Menschen die Uricase verloren haben, ist nicht klar. Potenzielle physiologische Vorteile erhöhter HS Spiegel sind u.a. die antioxidative und neuroprotektive Aktivität der HS, eine verringerte Inzidenz altersbedingten Krebs und die Fähigkeit der HS, den Blutdruck zu erhöhen. Das ein kausaler Zusammenhang zwischen erhöhten HS Spiegeln und Gichtarthritis, akute Urat-Nephropathie, Urolithiasis und Nierensteinerkrankungen besteht, gilt als unbestritten. Diskutiert wird, inwieweit die Hyperurikämie (HU) mit Komorbiditäten, wie metabolischen Syndrom, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und chronischer Niereninsuffizienz (CNI) assoziiert ist. Eine eindeutige Evidenz für einen kausalen Zusammenhang gibt es bisher nicht.In vitro und in vivo Studien zur funktionellen Rolle der löslichen HS sind nicht eindeutig. Wir konnten kürzlich zeigen, dass eine HS Lösung ohne Kristallverunreinigungen (mit NaOH) die Funktionen von aktivierten humanen Monozyten in vitro unterdrückt, ein Mechanismus, der von der intrazellulären Aufnahme der HS über den Urattransporter SLC2A9/GLUT9 abhängig ist. Monozyten von hyperurikämen Patienten mit CNI weisen eine verminderte Entzündungsreaktion im Vergleich zu Monozyten von gesunden Personen auf. Des Weiteren konnten wir in einem Tiermodell zur HU (Serum HS von 9-11 mg/dl) zeigen, dass die HU die Entzündungsreaktion bei akuter Gichtarthritis im Vergleich zu Tieren ohne HU inhibiert. Dieser Effekt war bei Tieren mit HU und CNI stärker ausgeprägt. D.h., dass die HU als Negativ-Regulator des Immunsystems agiert, wobei die HS die Fähigkeit von Monozyten auf Gefahrensignale zu reagieren, reguliert.Ob die HS neben ihrer anti-entzündlichen Eigenschaft, auch antioxidativ und immunregulatorisch bei CNI wirkt, ist derzeit nicht bekannt. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, die Pathomechanismen der HS bei steriler Entzündung und Infektionen bei CNI mithilfe innovativer Methoden, wie Tiermodelle sowie einen translationalen Forschungsansatz mit Patientenkohorten besser zu charakterisieren. Wir erwarten, dass eine zielgerichtete Behandlung der HS im Vergleich zur Xanthinoxidase spezifischere Auswirkungen haben kann, insbesondere im Hinblick auf die gegensätzlichen Funktionen der HS und ROS bei steriler Entzündung und Infektionen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen