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Projekt
Kommunikation von mechanischen Signale auf die Stressantwort in epidermalen Zellen
Antragstellerin
Professorin Dr. Carien Niessen, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 388932620
Die Epidermis der Haut wird täglich durch z.B. Dehnung oder Kompression mechanisch beansprucht. Die Zellen der Epidermis, die Keratinozyten, müssen diese Kräfte erkennen, untereinander kommunizieren und koordiniert darauf reagieren, um die epidermale Barrierefunktion zu erhalten und Infektionen und Wasserverlust zu verhindern. Adhäsive Zellverbindungen wie Cadherin-basierte Adhärenzverbindungen und das Aktin-Zytoskelett spielen eine entscheidende Rolle bei der zellulären Erkennung und Beantwortung mechanischer Signale und wir und Andere haben gezeigt, dass sie unerlässlich sind um mechanische Stress-Resistenz aufzubauen. Wie allerdings während der Stressantwort die Proteostase in Zellverbindungen aufrechterhalten wird, ist nicht bekannt. Wir fanden, dass das Polaritätsprotein aPKC die Dynamik von adhäsiven Verbindungen und dem Zytoskelett reguliert und hierüber die Zellmechanik. Vielschichtige Proteomics-Analysen zeigten, dass aPKCs mit verschiedenen Chaperonen wie BAG3 und HSPB8 interagieren und deren Protein- und Phosphorylierungslevel regulieren. Dabei wurden diese Chaperone mit von mechanischem Stress induzierter Autophagie in Zusammenhang gebracht. P62, ein Protein das Cargo an Autophagosome überführt, bindet darüber hinaus direkt an aPKCs und der Verlust von aPKCλ verstärkt Autophagie. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass eine mechanische Stressantwort die lokale Regulierung von aPKC Aktivität bedingt, um BAG3 vermittelte Autophagie von mechanisch beschädigten Adhärenz-Proteinen zu vermitteln und dieses zu koordinieren . Die ist demnach notwendig um mechanischen Stress kurz- und langfristig zu kompensieren und die Funktion des Gewebes sicherzustellen. Um dies zu testen, nutzen wir sowohl einen uniaxialen Stretcher sowie Micropatterns, um mechanischen Stress auf primäre Keratinozyten auszuüben als auch in vivo Mausmodelle. In enger Zusammenarbeit innerhalb dieser Forschergruppe werden wir die folgenden Punkte bearbeiten: (a) BAG3 und P62 abhängige Autophagie während der mechanischen Stress-Antwort; (b) wie aPKC Stress induzierte und BAG3 abhängige Autophagie und Proteostase der Zellverbindungen reguliert; (c) physiologische und pathologische Konsequenzen einer fehlerhaften Stressantwort. Zusammen werden diese Studien helfen zu erklären wie Zellen auf mechanischen Stress reagieren, um die Integrität des Gewebes zu erhalten und ob eine geregelte Proteostase von mechano-sensiblen Einheiten wie Adhärenzverbindungen für die Stressantwort notwendig ist.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
