Etablierung neuer Detektionsmethoden zur Entdeckung und Entwicklung neuer ABCA1 und ABCA7 Modulatoren als Alzheimer Therapeutika und Diagnostika

• Antragstellerin: Dr. Katja Stefan
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466106904

Morbus Alzheimer (AD) ist eine kaum behandelbare, unheilbare neurodegenerative Erkrankung, welche eine enorme finanzielle und emotionale Belastung für die westliche Gesellschaft darstellt. Unlösliche zerebrale amyloid-β (Aβ) Proteine repräsentieren sowohl pathologisch als auch diagnostisch die wichtigsten Biomarker, und führen zu neuronalem Zelltod und klinischen Symptomen. Während die Auslöser für die Aβ Aggregation bisher unbekannt sind, wurden pathologische Veränderungen hinsichtlich einer (Über)Produktion, Verdauung, und Säuberung vorgeschlagen. Eine Schlüsselrolle von einigen ABC Transportern in der Verteilung und Säuberung von Aβ Proteinen über die Blut-Hirn-Schranke wurde in den letzten etwa 20 Jahren nachgewiesen. Innerhalb dieser Protein-Superfamilie ist die ABCA Unterfamilie im Hinblick auf die AD Pathologie stark vertreten. Im Speziellen wurde für Defekte innerhalb der Abca1 und Abca7 Gene, welche zu geringerer oder ausbleibender Funktionalität von ABCA1 und ABCA7 führen, ein statistisch erhöhtes Risiko zur Entwicklung von AD mittels Genetische-Varianten- und Genom-weiten- Assoziationsstudien nachgewiesen. Da diese Transporter keinen direkten Aβ Transport vermitteln, wird ihr Beitrag zur Entwicklung und zum Fortschreiten von AD in Ihrer Fähigkeit begründet, die zelluläre Cholesterol und Phospholipid Verteilung zu beeinflussen, welche sich auf die Membran Konstitution, Komposition, und Fluidität auswirkt. Im Speziellen wird ihrer (intrazellulären) Organisation in sogenannten Lipid Rafts und vesikulären Kompartimenten eine bedeutende Rolle in allen Aspekten von Aβ Persistenz nachgesagt, nämlich Produktion, Verdauung und Säuberung.Im Gegensatz zu anderen, gut untersuchten ABC Transporter Unterfamilien gibt es unglücklicherweise kaum Berichte über direkt interagierende kleine Moleküle für ABCA Transporter, obwohl diese Unterfamilie für mehr als 20 Jahre bekannt ist. Tatsächlich gibt es nur 12 Substanzen, welche als ABCA1 Inhibitoren bekannt sind, während für ABCA7 keine Modulatoren beschrieben wurden. Im Wesentlichen kann dies mit einem Mangel an Kurzzeit-Hochdurchsatz-Screenings (HTS) zur Entdeckung neuer Leitstrukturen erklärt werden. Inhibitoren und Aktivatoren von ABCA1 und ABCA7 würden jedoch wesentlich zum Verständnis mechanistischer Aspekte dieser Transporter beitragen, und könnten sowohl als diagnostische Werkzeuge, als auch als Vorlagen zur Entwicklung neuer AD Therapeutika dienen. Das Vorhaben fokussiert die Entwicklung neuer Methoden zur Detektion der ABCA1 und ABCA7 Funktion, im Speziellen des direkten Transports und der ATPase Aktivität. Diese Assays werden einerseits zur Entdeckung neuer Leitstrukturen für die AD Therapeutika und Diagnostika Entwicklung genutzt, und andererseits für die Entwicklung eines Computermodells basierend auf Haupt-Molekulargerüst- und Struktur-Analyse für das Screening von virtuellen Substanzbibioltheken zur Erweiterung des Fundus‘ bekannter ABCA1 und ABCA7 Modulatoren herangezogen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Norwegen
• Gastgeber: Professor Dr. Jens Pahnke