Dekodierung zelltypspezifischer molekularer Merkmale entlang funktionaler Schaltkreise bei inflammatorischer Demyelinisierung

• Antragsteller: Professor Dr. Lucas Schirmer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466144436

Das Projektvorhaben hat einen spezifischen Fokus auf funktionale Schaltkreise, die regelhaft betroffen sind im Rahmen von pathologischen Veränderungen bei der Multiplen Sklerose (MS). Die MS ist eine prototypische entzündlich-demyelinisierende Autoimmunerkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS) und führt zu bleibenden neurologischen Schäden bei den Betroffenen. Trotz großer therapeutischer Fortschritte in der Kontrolle der Entzündungsreaktion im Kontext der Erkrankung, sind die präzisen molekularen und zelltypspezifischen Mechanismen, die der Pathologie und Krankheitsprogression zugrunde liegen, nicht verstanden.Um diese molekularen Merkmale entlang funktionaler ZNA-Schaltkreise zu entschlüsseln, werden wir einen großen Schwerpunkt auf ‚homöostatische‘ vs. ‚reaktive‘ neurogliale Subtypen legen und dechiffrieren, wie diverse Subtypen auf räumlich klar definierte entzündlich-entmarkende Läsionen reagieren. In drei wissenschaftlichen Arbeitspaketen mit definierten Zielen, die einander komplementär sind im Hinblick auf zelltypspezifische ‚genomische‘ Methoden wie Einzelzellkern-RNA- und ATAC-Sequenzierung (snRNA/ATAC-seq) und räumliche Transkriptomverfahren, werden wir einen ‚top-down‘ Ansatz verfolgen mit wohl definierten Techniken und thematischen Schwerpunkten.Ziel 1 setzt einen technologischen Fokus auf regionale snRNA-seq- in Kombination mit snATAC-seq- und SNP-Genotypisierungstechniken, um die neurogliale Subtypdiversität und das ‚genomische‘ Stressniveau entlang des visuellen Systems innerhalb derselben Individuen mit MS zu dekodieren.Ziel 2 fokussiert sich auf Neuron-spezifische snRNA-seq unter Anwendung eines ‚unifokalen‘ Läsionsmodells (Lysolecithin-induzierte Demyelinisierung) in Kombination mit humaner MS-Pathologie, um die Genexpression diverser neuronaler Subtypen im Motorcortex in Folge einer fokalen entzündlich-entmarkenden Läsion entlang des kortikospinalen Systems während der Läsionsentwicklung zu dechiffrieren.Ziel 3 legt den Fokus auf einen neuronalen subtypspezifischen snRNA-seq-Ansatz unter Anwendung eines ‚multifokalen‘ Läsionsmodells (Experimentelle autoimmune Encephalomyelitis [EAE]) in Kombination mit humaner MS-Pathologie, um die Genexpression innerhalb von spezifischen Neuronenpopulationen (olivo-cerebelläres System) während der EAE-Krankheitsentwicklung zu untersuchen.In der Zusammenfassung wird das Projekt dabei helfen, das individuelle ‚genomische‘ Risiko und die Vulnerabilität diverser neuronaler Subtypen entlang kritischer ZNS-Schaltkreise besser zu verstehen. Zudem wird es dabei helfen, das subtypspezifische Reaktivitätsniveau neuroglialer Subtypen unter chronischen entzündlich-demyelinisierenden Bedingungen besser einzuschätzen. Diese Studien werden schließlich dabei helfen, neue zelltypspezifische Biomarker und therapeutische Zielstrukturen im Kontext von progressiver MS zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen