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Projekt
Rolle des podozytären Adhesomes in der Entstehung der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS)
Antragsteller
Privatdozent Christoph B. Schell, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Nephrologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386793560
Unabhängig von der zugrundeliegenden Ätiologie zeigen sich im Kontext der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) uniforme morphologische Veränderungen der Podozyten. Neben der prominenten Retraktion und Simplifizierung des podozytären Fußfortsatznetzwerks zeigt sich in späteren Krankheitsstadien eine zunehmende Ablösung der Podozyten von der glomerulären Basalmembran, die letztlich in einem progressiven Podozytenverlust und glomerulärer Vernarbung resultiert. Diese morphologischen Beobachtungen und die Identifikation von krankheitsverursachenden Mutationen in Adhäsionsgenen wie ITGA3 und CD151 im Kontext hereditärer Podozytopathien haben die herausragende Relevanz der podozytären Adhäsionsmaschinerie belegt. Dabei wird die feintarierte Haftung von Podozyten durch das Zusammenspiel eines Multiproteinkomplex (Adhesom) gesteuert, der in direktem Kontakt mit dem podoyztären Zytoskelett steht. Trotz wesentlicher Fortschritte fehlt bislang ein umfassendes Verständnis des Adhäsions-Zytoskelett-Nexus und seiner dezidierten Rolle in der Pathogenese der FSGS. Das übergeordnete Ziel dieses Projektvorhabens ist eine umfassende Charakterisierung dynamischer Veränderungen des podozytären Adhesomes zu erstellen und deren Einfluss auf die Pathogenese der FSGS zu analysieren. Im vorgeschlagenen Projekt sollen insgesamt 3 Ziele adressiert werden. Wir werden durch Kombination von hochaufgelösten proteomischen Meßmethoden und multidimensionalen Mikroskopieverfahren Änderungen in der Zusammensetzung des podozytären Adhesomes in verschiedenen Stadien und Modellen der FSGS beschreiben (Ziel 1). Durch Verwendung eines induzierbaren Mausmodells soll die Frage geklärt werden, inwiefern der zentrale IPP-Komplex des Adhesomes die mechanophysikalische Adaptation von Podozyten steuert und somit dem Podozytenverlust entgegenwirkt (Ziel 2). Schließlich werden wir in einem komplementären Ansatz aus in vitro und in vivo Modellen die Rolle von podozytenspezifischen GTPase Modulatoren und deren Einfluss auf das podozytäre Adhesom untersuchen (Ziel 3). Zusammenfassend wird unser Projekt nicht nur zu einem umfassenden Verständnis pathogenetischer Veränderungen der podozytären Adhäsionsmaschinerie im Kontext der FSGS beitragen, sondern auch eine Grundlage für die morphologische und funktionelle Graduierung von podozytären Schädigungsmustern schaffen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
