Wechselseitige Beziehung von Autophagie, Proteinsynthese, Altern, Aktivität und Erhalt synaptischer Funktion.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Daniela C. Dieterich; Professor Noam Ziv, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447288260

Synapsen in unserem Gehirn können über Monate und sogar Jahre hinweg bestehen bleiben. Synaptische Proteine werden jedoch innerhalb viel kürzerer Zeitspannen funktionsunfähig und müssen daher kontinuierlich entfernt und abgebaut werden. Autophagie ist ein solcher Prozess, der hauptsächlich an der Clearance von Proteinkomplexen und -aggregaten beteiligt ist. Signifikante Hinweise deuten darauf hin, dass das Altern mit einer beeinträchtigten Proteinclearance verbunden ist und dass die Steigerung von Autophagie zu einer Verlängerung der Lebensdauer und zu einer Verjüngung mehrerer physiologischer Prozesse, die sich auf synaptische und kognitive Funktionen beziehen, führen. Da in der Regel katabolische und anabole Prozesse eng miteinander verbunden sind, sollte eine Erhöhung der Autophagie-Rate auf andere Aspekte des Proteinstoffwechsels wie beispielsweise der Proteinsynthese ebenfalls eine profunde Wirkung zeigen. Unser Ziel hier ist es daher, wechselseitige Beziehungen zwischen Autophagie, Proteinsynthese, Alterung, Aktivität und synaptischer Lebensfähigkeit aufzudecken. Zu diesem Zweck werden wir untersuchen, wie Spermidin und sein Derivat Hypusin die (synaptische) Proteinsynthese und die Proteindegradation in adulten und gealterten neuronalen Kulturen, in Mäusen unterschiedlichen Alters und bei Mäusen, die in einem enriched environment gehalten werden, beeinflussen. Mithilfe der Langzeit-Mikroskopie werden wir untersuchen, wie sich Spermidin/Hypusin auf Autophagie, neuronale Vitalität, die synaptische Persistenz, die Zähigkeit und Funktion sowie die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressoren in adulten und gealterten neuronalen Kulturen auswirken. Schließlich werden wir die erhaltenen Daten verwenden, um Autophagie-assoziierte biologische Ziele zu identifizieren, die sich für eine Pharmakotherapie eignen und die lebenslange neuronale und synaptische Lebensfähigkeit verbessern könnten. Wir hoffen, dass diese Ergebnisse neue Erkenntnisse über die Beziehungen zwischen Autophagie, Proteinsynthese, Alterung, Aktivität und synaptischer Funktionalität liefern und pharmakologische Interventionsmöglichkeiten aufdecken werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5228: Membrantransportprozesse zur Regulation präsynaptischer Proteostase
• Internationaler Bezug: Israel