Analyse der wirtspezifischen Evolution von SARS-CoV-2 in immunkompromittierten Patienten: Mögliche Quelle für Immunevasions-Varianten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Immunsupprimierte Patienten stellen eine wichtige Risikogruppe für schwere Verläufe bei COVID-19 dar. Gleichzeitig besteht die Gefahr, dass es aufgrund der fehlenden Immunabwehr der Patienten zu einer Viruspersistenz, d.h. zu einer über teilweise Wochen andauernden Virusreplikation, kommen kann. Hierdurch kann es auf Virus-Genomebene zu Veränderungen kommen, die u.a. zu sog. immunevasiven Eigenschaften des Virus und zu einer deutlich reduzierten Wirksamkeit von monoklonalen Antikörpertherapien führen können. Um die Virusevolution auf Genomebene bei immunsupprimierten Patienten besser zu verstehen, haben wir in einem ersten Schritt eine umfassende Proben-Biobank am UKF aufgebaut. Diese enthält respiratorische als auch Serum-Proben von Patienten mit unterschiedlichsten definierten Immundefekten/-dysfunktionen. Seit Beginn der Pandemie konnten wir >50 immunsupprimierte Patienten mit über mehr als 4 Wochen persistierender SARS-CoV-2 Infektion identifizieren und das SARS-CoV-2 Genom mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) und bioinformatischer Analysen charakterisieren. Aus unseren Studien ergab sich, dass es bereits nach ca. 4 Wochen zu Veränderungen in SARS-CoV-2 Genom kommen kann. Weiterhin konnten wir die Replikationsfähigkeit und Fitness von SARS-CoV-2 mittels Zellkultur untersuchen. Abgerundet wurde dies durch SARS-CoV-2 spezifische B- und T-Zell Analysen der Patienten. In einer Fallserie von Patienten mit primären Immundefekten konnten wir nach Behandlung mit COVID-19 Rekonvaleszenten-Serum einen Abfall der SARS-CoV-2 RNA Konzentration und eine klinische Verbesserung zeigen. Signifikante, unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden nicht beobachtet. In einem Patienten mir persistierender Infektion konnte in longitudinalen Proben die Entstehung von Mutationen beschrieben werden, die mit einem möglichen Antikörper-Immunflucht assoziiert sind. In einem immunsupprimierten Nierentransplantierten Patienten zeigten sich im Rahmen seiner über 150 Tage andauernden aktiven Infektion ein ähnliches Mutationsmuster und Immunfluchtpotential wie bei sog. besorgniserregenden Varianten (variants of concern, VOC) aus dem Vereinigten Königreich und Südafrika. Ein ähnlich auffälliges Mutationsmuster konnte Ende 2021 im Süd-Westen Deutschlands bei der zuvor selten beobachtetet A.27 Variante beobachtet werden. Diese Variante stammte ursprünglich aus West-Afrika und bereitete sich global aus, ohne allerdings Dominanz zu erlangen. Dies Befunde untermauern die Wichtigkeit einer globalen Surveillance von SARS-CoV-2. Ein weiterer immunsupprimierter SARS-CoV-2 infizierter Patient entwickeltet unter SARS-CoV-2 spezifischer Antikörpertherapie ebenfalls ein Therapieversagen durch die Entstehung von Immunflucht- Mutationen im viralen Genom. Zusammenfassend spielen sog. Immunflucht-Varianten v.a. bei immunsupprimierten COVID-19 Patienten eine wichtige Rolle in Bezug auf das Ansprechen bei monoklonalen Antikörpertherapien.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Case Series: Convalescent Plasma Therapy for Patients with COVID-19 and Primary Antibody Deficiency. Journal of Clinical Immunology, 42(2), 253-265.
Lang-Meli, Julia; Fuchs, Jonas; Mathé, Philipp; Ho, Hsi-en; Kern, Lisa; Jaki, Lena; Rusignuolo, Giuseppe; Mertins, Susanne; Somogyi, Vivien; Neumann-Haefelin, Christoph; Trinkmann, Frederik; Müller, Michael; Thimme, Robert; Umhau, Markus; Quinti, Isabella; Wagner, Dirk; Panning, Marcus; Cunningham-Rundles, Charlotte; Laubner, Katharina & Warnatz, Klaus
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Within-host evolution of SARS-CoV-2 in an immunosuppressed COVID-19 patient as a source of immune escape variants. Nature Communications, 12(1).
Weigang, Sebastian; Fuchs, Jonas; Zimmer, Gert; Schnepf, Daniel; Kern, Lisa; Beer, Julius; Luxenburger, Hendrik; Ankerhold, Jakob; Falcone, Valeria; Kemming, Janine; Hofmann, Maike; Thimme, Robert; Neumann-Haefelin, Christoph; Ulferts, Svenja; Grosse, Robert; Hornuss, Daniel; Tanriver, Yakup; Rieg, Siegbert; Wagner, Dirk ... & Kochs, Georg
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Antibody escape and global spread of SARS-CoV-2 lineage A.27. Nature Communications, 13(1).
Kaleta, Tamara; Kern, Lisa; Hong, Samuel Leandro; Hölzer, Martin; Kochs, Georg; Beer, Julius; Schnepf, Daniel; Schwemmle, Martin; Bollen, Nena; Kolb, Philipp; Huber, Magdalena; Ulferts, Svenja; Weigang, Sebastian; Dudas, Gytis; Wittig, Alice; Jaki, Lena; Padane, Abdou; Lagare, Adamou; Salou, Mounerou ... & Fuchs, Jonas
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Total escape of SARS-CoV-2 from dual monoclonal antibody therapy in an immunocompromised patient. Nature Communications, 14(1).
Jaki, Lena; Weigang, Sebastian; Kern, Lisa; Kramme, Stefanie; Wrobel, Antoni G.; Grawitz, Andrea B.; Nawrath, Philipp; Martin, Stephen R.; Dähne, Theo; Beer, Julius; Disch, Miriam; Kolb, Philipp; Gutbrod, Lisa; Reuter, Sandra; Warnatz, Klaus; Schwemmle, Martin; Gamblin, Steven J.; Neumann-Haefelin, Elke; Schnepf, Daniel ... & Fuchs, Jonas
