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Projekt
Nicht zellautonome Regulation synaptischer Alterung durch neuronale Autophagie
Antragstellerinnen / Antragsteller
Dr. Marta Maglione, Ph.D.; Professor Dr. Stephan J. Sigrist
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447288260
Makroautophagie ist ein evolutionär konserviertes zelluläres Wartungsprogramm, das das Gehirn vor vorzeitiger Alterung und Neurodegeneration schützt. Wie exakt neuronale Autophagie mit den diesen protektiven neuronalen Prozessen wechselwirkt ist weitestgehend unverstanden. Wir konnten zeigen, dass eine auf das Lernzentrum der Fruchtfliege Drosophila (Mushroom Body, MB) beschränkte Reduktion der Autophagie auch in anderen Hirnregionen Veränderungen auslöst, welche normalerweise nur in gealterten Gehirnen gefunden werden: Beeinträchtigung des assoziativen olfaktorischen Gedächtnisses sowie hirnweite Zunahme der ultrastrukturellen Größe präsynaptische aktive Zonen (“Hochskalierung”), Veränderungen die mit einer effektiver Gedächtnisbildung unvereinbar sind. Mechanistisch gesehen i) reduzierte die Verringerung der Autophagie innerhalb der MBs die Expression eines Vertreters der Neuropeptid Y (NPY)-Familie, ii) provozierte eine genetisch induzierte Störung der autokrinen NPY-Signalisierung der MBs hirnweite metaplastische Veränderungen. Autophagie-regulierte Neuropeptid-Signalgebung, die von einem spezifischen Integrationszentrum ausgeht, führt demnach eine übergeordnete, nicht-zellautonome Kontrolle über andere Hirnregionen aus, um so lebensstrategische Entscheidungen zu steuern, z. B. ob Erinnerungen gebildet werden oder nicht. Bei Mäusen wurde festgestellt, dass NPY protektive Wirkungen vermittelt, welche unter Kalorieneinschränkung über Autophagie-Induktion in hypothalamischen Neuronen vermittelt werden. In RP08 untersuchen wir Signalgeschehen in MBs als auch im murinen Hypothalamus in vergleichende Weise, um so die Hypothese zu testen, dass eine bidirektionale Wechselwirkung zwischen autokriner NPY-Signalübertragung und Makroautophagie in NPY-sekretierenden Neuronen im Zentrum der Regulation steht. Wir vermuten, dass diese Neuronen Signale wie z.B. NPY aussenden, um so Aspekte des metabolischen Zustands und der synaptischen Funktion des übrigen Gehirns vor vorzeitigen Alterungsprozessen zu schützen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
