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Projekt
Autophagische Regulation der Synapsenbildung im Gehirn der Fliege
Antragsteller
Professor Dr. Peter Robin Hiesinger
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447288260
Die Autophagie (hier Makroautophagie) im Nervensystem wurde zuerst als Erhaltungsmechanismus in adulten Neuronen beschrieben, basierend auf der Beobachtung der Neurodegeneration in weitgehend normal entwickelten atg5 oder atg7-mutanten Mausgehirnen. Detailliertere Studien konnten anschließend auch Entwicklungsdefekte in der Synapsenbildung bei Mäusen, Würmern und Fliegen nachweisen. Der Schlüssel zu dieser entwicklungsrelevanten Rolle der Autophagie sind der Zeitpunkt und der Ort der Autophagosomenbildung und welche Substrate dadurch präferentiell lokal abgebaut werden. In RP7 schlagen wir vor, solche hochgradig lokalisierten und im Vergleich zur 'bulk'-Autophagie im Zellkörper typischerweise seltenen Autophagosomenbildungsereignisse und ihre Funktion bei der Entwicklung von Synapsen im lebenden Fliegengehirn mittels Multiphotonen-Bildgebung zu analysieren. Diese Arbeit ist motiviert durch Erkenntnisse aus der ersten Förderperiode, in der wir die Rolle der entwicklungsbedingten Autophagie in der Präsynapse von zwei sehr unterschiedlichen Neuronen im Fliegengehirn charakterisiert haben: In den unverzweigten Axonendigungen von R7-Photorezeptorneuronen destabilisiert die Autophagosomenbildung synaptogene Filopodien und reguliert dadurch die Synapsenzahl und die Partnerrekrutierung. Im Gegensatz dazu wird in den stark verzweigten Axonen der Dorsal Cluster Neuronen (DCNs) die Autophagie während der Synapsenbildung aktiv unterdrückt, und eine Derepression führt zum Abbau neuer Synapsen während der Gehirnentwicklung. Die lokale Regulation der Autophagie in diesen beiden Neuronentypen spielt also unterschiedliche Rollen während der Synapsenbildung mit unterschiedlicher Substratspezifität. In RP7 testen wir die Hypothese, dass hochlokalisierte Autophagie generell vielfältige und hochspezifische Entwicklungsrollen während der Synapsenbildung spielen kann, je nachdem, wann und wo genau die Autophagosomenbildung in einem bestimmten Neuron ausgelöst wird. Hierzu fragen wir experimentell ob verschiedene Neuronentypen die lokale Autophagie prinzipiell auf einzigartige, kontextspezifische Weise einsetzen oder ob es gemeinsame Mechanismen gibt. In Vorbereitung auf die zweite Förderperiode haben wir daher begonnen, die Rolle der Autophagie in drei weiteren Interneuronentypen mit einzigartigen entwicklungsbiologischen und morphologischen Merkmalen zu untersuchen. Darüber hinaus haben wir eine Rolle der Atg8-abhängigen Phagozytose in Gliazellen bei der Regulation neuronaler Synapsen im sich entwickelnden Gehirn identifiziert. In zwei Projektteilen testen wir also sowohl zellautonome als auch nicht-autonome Funktionen, die autophagische Mechanismen in der Regulation der Synapsenbildung während der Gehirnentwicklung einsetzen. In RP7 werden wir diese verschiedenen Rollen in ausgewählten Neuronentypen analysieren, um grundlegende lokale und kontextspezifische Mechanismen der autophagischen Regulation der Gehirnentwicklung zu verstehen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
