Autophagische Regulation der Entwicklung und Erhaltung von Synapsen

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Robin Hiesinger
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447288260

Autophagy hat spezifische lokale Funktionen an entwickelnden und adulten Synapsen. Diese Funktionen sind zeitlich und räumlich abhängig von den zu degradierenden Substraten, und dennoch ist nur wenig bekannt über die Substratspezifität von Autophagie an sich entwickelnden und funktionsfähigen Synapsen. In RP7 untersuchen wir lokal regulierte Autophagie an Synapsen im Vergleich mit anderen zellulären Kompartmenten im Modellsystem der Photorezeptor-Neuronen im intakten Drosophila Gehirn. Unsere kürzlich gemachte Entdeckung der spezifischen Autophagosom-Bildung an der Spitze synaptogener Filopodien während der Gehirnentwicklung motiviert dieses Projekt. Es ist bislang unbekannt welche Substratspezifität dieser für die Synapsenbildung relevanten Form der Autophagie zugrunde liegen. Die Identifikation von selektiver Autophagie im besonders restriktiven Raum einer filopodialen Spitze legt die Hypothese nahe, dass die Autophagosom-Bildung in Raum und Zeit die Verfügbarkeit von Substraten signifikant einschränkt. Auf der Basis dieser Hypothese lässt sich die generelle Signifikanz der lokal eingeschränkten Verfügbarkeit von Substraten für unterschiedliche Rollen der Autophagie testen. Wir haben daher ein 'Substrat-Proben-Panel' in Zusammenarbeit mit dem Syntophagy-Konsortium entwickelt um lokale Autophagie vergleichend mittels 'live imaging' zu beobachten. Unsere Ziele sind: 1. die Beobachtung der lokalen Degradation von unterschiedlichen Substraten an sich entwickelnden und adulten Synapse in unserem etablierten 'multi-photon live imaging' in Lebendkulturen von Drosophila Gehirnen; 2. der Vergleich der lokalen Substrat-spezifischen Degradation bei Hoch- und Runter-Regulation der Autophagie; 3. der Vergleich der Substrat-spezifischen Degradation durch Autophagie, endolysosomale und proteosomale Mechanismen an Synapsen. Dabei fokussieren wir uns zuerst auf den Mechanismus der Synapsenentwicklung, und anschliessend auf die vergleichende Analyse der Substrat-Spezifität von verschiedenen Rollen der Autophagie während der Entwicklung und Funktion von Neuronen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5228: Membrantransportprozesse zur Regulation präsynaptischer Proteostase