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Projekt
Aufrechterhaltung der präsynaptischen Funktionsfähigkeit dopaminerger Synapsen
Antragsteller
Professor Dr. Eckart D. Gundelfinger; Professor Dr. Christian Rosenmund, seit 5/2022
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447288260
Im Mittelhirn angesiedelte dopaminerge Neuronen haben wichtige regulatorische Funktionen in der Motorik, Motivation, Entscheidungsfindung und im Rahmen des Belohnungssystems. Der Verlust dieser Neuronen wird mit neurodegenerativen Erkrankungen, beispielsweise dem Morbus Parkinson, in Verbindung gebracht. Die Gründe für die hohe Anfälligkeit von dopaminergen Neuronen für Degeneration sind noch weitgehend ungeklärt. Wir stellen hier die Hypothese auf, dass frühe Dysfunktionen an den Dopaminfreisetzungsstellen auftreten und von Störungen der präsynaptischen Clearance-Systeme, wie Autophagie, endolysosomales System und Ubiquitin-Proteasom-System (UPS), herrühren. Um diese Hypothese zu testen, werden wir genetische, elektrophysiologische und zellulär-bildgebende Verfahren und Techniken verwenden, die wir bereits erfolgreich zur Untersuchung von Clearance-Mechanismen an glutamatergen Synapsen von Mäuseneuronen eingesetzt haben. Dabei sollen die der Proteostase an dopaminergen Boutons zugrundeliegenden Prozesse des Membrantransports und deren Rolle bei der Aufrechterhaltung der präsynaptischen Funktionsfähigkeit untersucht werden. Wir haben dafür drei Hauptziele definiert: (i) die lokalen Regulatoren der präsynaptischen Proteostase in dopaminergen Boutons zu identifizieren und zu charakterisieren; (ii) zu definieren, wie sich Veränderungen der Proteostase auf die (Ko-)Freisetzung von Dopamin und Glutamat und auf die Ultrastruktur der dopaminergen Freisetzungsstellen auswirken; und (iii) pathologische Mechanismen in dopaminergen Boutons zu untersuchen und dabei die Hypothese zu testen, dass Bedingungen, die die lokale Überwachung und Clearance von präsynaptischen Proteinen verbessern, neuroprotektiv sein können.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Ehemaliger Antragsteller
Professor Dr. Craig C. Garner, bis 5/2022
