Die Rolle des subzellulären Vitamin E Mangels und des α-tocopherol transfer proteins in der nicht-alkoholischen Fettleber

• Antragstellerin: Dr. Maren Catherina Podszun
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466412114

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), eine Erkrankung, die durch eine übermäßige Ansammlung von Leberfett gekennzeichnet ist, entwickelt sich zur häufigsten Lebererkrankung in der westlichen Welt. Derzeit gibt es keine von der EMA zugelassene Medikamente zur Behandlung von NAFLD wobei das fettlösliche Vitamin E, genauer alpha-Tocopherol (αT), als mögliche Behandlung untersucht wurde. Eine erhöhte Akkumulation von Leberfett in Form von Lipidtröpfchen führt zu erhöhtem oxidativem Stress, insbesondere Lipidperoxidation. αT ist ein fettlösliches Antioxidans und es wird angenommen, dass es in Lipidtropfen sequestriert wird. Dies könnte als Konsequenz zu einer Verarmung der anderen Organellen von αT führen, was eine lokale Erhöhung von oxidativem Stress verursachen könnte. Die Expression des intrazellulären Transportproteins, alpha-tocopherol-transferproteins (αTTP), ist bei NAFLD vermindert und es ist derzeit unklar welche Rolle es beim Transport von αT zu Lipidtropfen spielt. Das übergeordnete Ziel dieses Projektes ist es, den Einfluss von Lipidtropfen auf die subzelluläre Verteilung von αT sowie die Rolle von αTTP zu untersuchen. Zu diesem Zweck wird die subzelluläre Verteilung von αT in Zellen mit und ohne Expression von αTTP in Abwesenheit und Anwesenheit von Lipidtröpfchen untersucht. Die Ergebnisse werden in primären Maushepatozyten, isoliert aus homo- und heterozygoten αTTP-Knockout-Mäusen und deren Wildtyp-Kontrollen, validiert. Dabei soll der Einfluss von αTTP auf die αT-Akkumulation in Lipidtröpfchen sowie auf Steatose in dem oben genannten Mausmodell unter in vivo untersucht werden. Abschließend sollen Vitamin E und Triglyceride in menschlichen Leberproben von NAFLD-Patienten und Kontrollen analysiert werden, um eine mögliche Korrelation zwischen Triglycerid Gehalt und αT zu untersuchen. Eine Korrelation würde die Hypothese stützen, dass eine hepatische Lipid Akkumulation zu einer αT Sequestrierung führt, was wiederum einen subzellulären Vitamin-E-Mangel verursachen könnte. Dieser Antrag wird die Wirkung von Lipidtropfen auf die subzelluläre Verteilung von Vitamin E sowie die Rolle des αTTP im Kontext der NAFLD identifizieren. Die Ergebnisse dieses Projektes werden zeigen, ob αTTP das Potential hat, ein neuer therapeutischer Target zur Behandlung der NAFLD zu sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Mitverantwortlich: Professor Jan Frank, Ph.D.
• Kooperationspartner: Dr. Yaron Rotman