Funktionelle Analyse des Tumorsuppressorgenes FBXW7 in der Darmkrebsprogression und Metastasierung

• Antragsteller: Dr. Rene-Filip Jackstadt
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466506305

Krebs wird durch die Akkumulation von genetischen Veränderungen in Epithelzellen hervorgerufen. Das Spektrum dieser Mutationen ist weitreichend mittels Genomsequenzierungen entschlüsselt worden und konnte so wesentlich zum Verständnis der Krebsentstehung und -progression beitragen. Dabei hat sich in der Vergangenheit herausgestellt, dass das detaillierte mechanistische Verständnis häufiger genetischer Alterationen eine verbesserte Behandlung von Darmkrebspatienten ermöglicht. Dies ist hauptsächlich für Patienten im späten Stadium (III-IV) erforderlich, die bei derzeit verfügbaren Therapien nur ein geringes Ansprechen zeigen (<10% Überleben in 5 Jahren). Bei den meisten Patienten mit soliden Tumoren ist die Metastasierung die Haupttodesursache. Ein besseres Verständnis der Faktoren, die eine systemische Ausbreitung von Tumorzellen im Körper begünstigen, wird daher dringend benötigt. Wir haben in Vorarbeiten gezeigt, dass die Aktivierung des NOTCH1 Signalwegs eine entscheidende Rolle spielt, um die Metastasierung von Darmkrebs voranzutreiben. Jedoch ist die Aktivierung des NOTCH Signalweges im Kolorektalkarzinom nicht genau bekannt. Interessanterweise, werden aktivierende Mutationen im NOTCH Signalweg nicht häufig in Darmtumoren gefunden, jedoch werden NOTCH Rezeptoren durch den häufig mutierten Tumorsuppressor FBXW7 (~20% der Darmkrebspatienten) zur Degradation markiert, was einen wichtigen Mechanismus der Aktivierung des NOTCH Signalweges in der Darmkrebsprogression darstellen könnte. Mit unseren Arbeiten wollen wir die funktionelle Rolle von FBXW7 in der Darmkrebsprogression und Metastasierung bestimmen: i) Wir werden dies durch Manipulation von Fbxw7 (Knock-out und Punktmutation) in drei neuartigen gentechnischen Mausmodellen und humanen Tumororganoiden erreichen. Diese Modelle stellen die beiden wichtigsten molekularen Wege (klassische und serratierte Route) zur Darmkrebsprogression dar. ii) Zudem werden wir die Funktion der NOTCH Signalkaskade als Effektor von FBXW7 Phänotypen und den Nutzen als therapeutisches Ziel erforschen. iii) Mittels Multi-Omics Analysen (Transkriptom und Proteom) werden FBXW7-regulierte Prozesse identifiziert. FBXW7-abhängigen Prozesse und Substrate werden funktionell validiert, wobei ein spezieller Fokus auf nicht Zell-autonome Effekte in der Tumormikroumgebung gelegt wird. iv) Die omics Daten aus iii werden mit humanen Darmkrebssubtypen verglichen und neu identifizierte FBXW7-regulierte Faktoren werden in Patientenkohorten überprüft, sodass wir die Auswirkungen auf die Tumorprogression und die Metastasierung darstellen können. Zusammenfassend werden wir die Funktion von FBXW7 definieren und nachgeschaltete Mediatoren in der Darmkrebsprogression und Metastasierung beschreiben, was uns dazu verhelfen wird neuartige stratifizierte Behandlungsmethoden für Patienten im späten Darmkrebsstadium zu finden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen