Erforschung der Ätiologie des kryptogenen Schlaganfalls mit Humangenetik

• Antragsteller: Dr. Marios Georgakis, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466957018

Ischämischer Schlaganfall ist eine Hauptursache für Behinderung und Mortalität. Nach dem Auftreten eines ischämischen Schlaganfallereignisses liegt der Fokus auf die Identifizierung der zugrunde liegenden Ätiologie, um eine gezielte Sekundärprävention anzuwenden. Trotz der diagostischen Fortschritte bleibt die Ätiologie in bis zu einem Drittel der Ereignisse unbekannt. Klinische Studien haben keine Vorteile von Behandlungen über Aspirin hinaus für die Sekundärprävention bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall gezeigt. Daher bleiben diese Patienten ohne spezifische prophylaktische Behandlung, trotz ihres hohen Rezidivrisikos. Beobachtungsstudien haben verschiedene Mechanismen als mögliche Erklärungen eines kryptogenen Schlaganfalls vorgeschlagen, einschließlich nicht-stenotischer atherosklerotischer Läsionen und paroxysmales Vorhofflimmerns. Die Humangenetik bietet ein Fenster für eine tiefere Erforschung der Ätiologie des kryptogenen Schlaganfalls. Insbesondere ermöglicht die Kombination mehrerer Quellen genomischer Daten die Untersuchung von genetischen Korrelationen zwischen zwei oder mehr Phänotypen, die Bewertung kausaler Assoziationen zwischen Risikofaktoren und Krankheitsergebnissen und die Identifizierung neuartiger Wirkstofftargets. In früheren Studien haben wir diese Methoden angewendet, um ätiologische Risikofaktoren von Schlaganfall-Subtypen zu bestimmen. Der aktuelle Antrag zielt darauf ab, die Ätiologie des kryptogenen Schlaganfalls mit humangenetischen Daten zu erforschen. Insbesondere werden folgende untersucht: (i) die genetische Überlappung des kryptogenen Schlaganfalls mit anderen ischämischen Schlaganfall-Subtypen; (ii) gemeinsame Gene, die für kryptogenen Schlaganfall und andere Schlaganfall-Subtypen prädisponieren; (iii) die Assoziationen der genetischen Veranlagung zu Karotis-Atherosklerose, Vorhofflimmern und zerebraler Mikroangiopathie mit kryptogenem Schlaganfall; (iv) die Assoziationen vaskulärer Risikofaktoren mit kryptogenem Schlaganfall; und (v) die Auswirkungen genetischer Proxys für Antikoagulationstargets auf den kryptogenen Schlaganfall. Um diese Ziele zu erreichen, werde ich humangenetische Daten aus 16.851 Fällen von ischämischem Schlaganfall und 32.473 Schlaganfall-freien Kontrollen im SiGN-Projekt (Boston, USA) verwenden und diese mit neuartigen Daten aus 3.759 Fällen von ischämischem Schlaganfall aus der Münchner Schlaganfallkohorte kombinieren. Es werden verschiedene Methoden verwendet, darunter GWAS-Analysen, LD-Regressionsanalysen, polygene Risiko-Scores, paarweise GWASs und Mendelsche Randomisierung. Die Ergebnisse sollen neue Hypothesen über die Ätiologie des kryptogenen Schlaganfalls generieren und das Design zukünftiger klinischen Studien informieren, die entweder neue diagnostischen Methoden zur Identifizierung der Ursache des kryptogenen Schlaganfalls oder die Wirksamkeit sekundürprophylaktischer Ansätze bei Patienten mit kryptogener Schlaganfall testen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Jonathan Rosand