Das Auftreten von ASC-Specks als funktionelles extrazelluläres Inflammasom bei kardiovaskulären Erkrankungen

• Antragsteller: Dr. Julian Merz, seit 9/2023
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467077284

Die Atherosklerose und Ihre Folgeerkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder periphere Verschlusskrankheit sind verantwortlich für die meisten Todesfälle weltweit. Im letzten Jahr konnte erstmals die Effektivität einer anti-inflammatorischen Therapie beim Menschen gezeigt werden. Im Rahmen der CANTOS-Studie wurden Patienten mit koronarer Herzerkrankung und erhöhter residueller inflammatorischer Aktivität mit einem IL-1beta Antikörper behandelt. IL-1beta ist das Endprodukt einer Enzymkaskade, dem Inflammasom, welches durch unterschiedliche Mechanismen wie beispielsweiseCholesterinkristallen oder extrazellulärem ATP im inflammatorisch aktivem Gewebe aktiviert werden kann. Neuere Studien legen nahe, dass die Inflammasomaktivierung zur Pyroptose der Zelle führt, das Inflammasom als sogenanntes "ASC-Specks" jedoch stabil bleibt und über den Extrazellularraum auf andere Zellen übertragen werden kann und diese aktiviert. Die Rolle dieser Mechanismen im Kontext kardiovaskulärer Erkrankungen ist bisher unbekannt und soll im beantragten Projekt untersucht werden. Folgende Hypothese soll geprüft werden: Extrazelluläre ASC-Specks vermitteln chronische Entzündungsreaktionen der Atherosklerose und damit der koronaren Herzerkrankung.Um diese Hypothese zu überprüfen, sollen auf der einen Seite grundlegende Mechanismen in-vitro und in-vivo am Mausmodell untersucht werden, auf der anderen Seite soll translational das Vorkommen und die Funktion von ASC-Specks, aufbauend auf den oben genannten Vorversuchen, in Patientenproben untersucht werden. Mit Hilfe dieser Daten kann geklärt werden, ob extrazelluläre ASC-Specks entzündliche Signale zwischen Zellen und womöglich sogar Organen übertragen können. In diesem Fall könnte die extrazelluläre Komponente des Inflammasoms einen bedeutenden Beitrag zu der systemischen, niedriggradigen Entzündung kardiovaskulärer Erkrankungen darstellen. Durch die Analyse der humanen Proben soll die Möglichkeit eruiert werden, inwiefern die Ergebnisse der in-vivo und in-vitro Studien auf den Menschen übertragbar sind. Zudem soll geprüft werden ob diese Partikel als möglicher Verlaufsmarker für Kardiovaskuläre Erkrankungen verwendet werden können.Im Speziellen sollen folgende wissenschaftliche Fragen geklärt werden: 1.) Wie wird das Inflammasom während der Atherosklerose im Mausmodell aktiviert? Vermitteln extrazelluläre ASC-Specks die Inflammation und akkumulieren ASC-specks im Plaque in-vivo (AP1)?2.) Lassen sich ASC-Specks bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung nachweisen und eignen sich diese Partikel als diagnostischer oder gar prognostischer Biomarker bei kardiovaskulären Erkrankungen (AP2)? 3.) Welche Zellen können ASC-Specks bilden und welche inflammatorische Funktionen vermitteln

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Peter Stachon, bis 9/2023