Effekt von chronischem Stress auf die lokale Translation und lokale Regulation von Aktin-bindenden Proteinen in dendritischen Spines des murinen Hippokampus

• Antragsteller: Dr. Jonas Feuge; Professor Dr. Martin Korte
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467139284

Depressionen sind weltweit eine der Hauptursachen für Behinderung und in den letzten Jahren stieg die Patientenzahl in allen Altersgruppen um bis zu 50% wodurch sie einen hohen Anteil an den globalen Gesundheitsausgaben hat. Depressive Patienten zeigen häufig Gefühle der Hoffnungslosigkeit, Angst, Verlust des Interesses an typisch erfreulichen Aktivitäten, Selbstmordgedanken als auch Gedächtnisdefizite. Obwohl die zugrunde liegenden neuropathologischen Mechanismen nicht vollständig verstanden sind, wird vermutet, dass sich Depressionen hauptsächlich unter chronischen Stressbedingungen entwickeln und dass die Erkrankung primär auf neuronal veränderte Verschaltungen an Synapsen zurückzuführen ist. Besonders betroffen sind emotionsregulierende Hirnregionen, in denen sich Veränderungen der synaptischen Plastizität, der dendritischen Spine Dichte als auch der Synapsenstruktur zeigen. Es wird angenommen, dass die Basis der Depression eine Fehlregulation der Proteinsynthesewege ist, weshalb die meisten derzeit verfügbaren Antidepressiva direkt darauf abzielen diese Signalwege zu manipulieren. Nichtsdestotrotz ist die Rolle der lokalen Proteinsynthese in Hinsicht auf Synapsendysfunktion bei Depressionen immer noch wenig untersucht, obwohl die Bedeutung der synaptischen Proteintranslation für die allgemeine neuronale Funktion, das Lernen als auch das Verhalten immer deutlicher wird. Es ist weiterhin noch unbekannt wie genau Stress Veränderungen in der Funktion und Struktur von Synapsen hervorruft und wie Stress die aktivitätsabhängige lokale Translation von synaptischen Proteinen beeinflusst.Da Struktur und Funktion von Synapsen abhängig sind vom synaptischen Aktin-Zytoskelett und jüngere Arbeiten aus unserem Labor zeigen konnten, dass Aktin-bindende Proteine (ABPs) aktivitätsabhängig lokal translatiert werden in einem Zeitfenster, das entscheidend für die korrekte Induktion synaptischer Plastizität ist, möchten wir nun in diesem Projekt untersuchen, ob eine ABP-Fehlregulation eine Rolle bei Depressionen spielt. Wir konzentrieren uns dabei auf zwei ABPs, die direkt um die Bindung von F-Aktin konkurrieren, eine gegensätzliche Wirkung auf die Stabilisierung von F-Aktin an der Synapse haben und darüber hinaus Stress-spezifisch reguliert werden: Cofilin 1 und Caldesmon. Durch eine Analyse der lokalen Translation sowie der lokalen mRNA- und Proteinregulation dieser ABPs an der Synapse soll dieses Projekt dazu beitragen, die räumlichen und zeitlichen Regulationen von synaptisch lokalisierten ABPs zu verstehen (die auch im gesunden Nervensystem noch unklar sind), und es wird uns ermöglichen, synaptische Phänotypen der Depression direkt mit Veränderungen in der lokalen Regulation von synaptischem Aktin in Beziehung zu setzen. Wir werden dadurch ein detaillierteres Verständnis der molekularen neuropathologischen Mechanismen gewinnen, was besonders in Hinsicht auf die Entwicklung von neuen und gezielteren Therapiemöglichkeiten von Depressionen essentiell ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen