Dissecting the post-translational regulatory architecture of splicing factors in myeloid malignancies

• Antragsteller: Dr. Ashok Kumar Jayavelu, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467181161

Das mRNA-Spleißen ist ein grundlegender Prozess, der in einer eukaryotischen Zelle stattfindet. Das Spleißen wird dynamisch durch einen Multi-Megadalton-Protein-RNA-Komplex, das sogenannte Spleißosom, reguliert. Spleißfaktor-Gene sind bei soliden Krebserkrankungen und bei hämatologischen Malignomen häufig mutiert. Es wurde auch gezeigt, dass eine Dysregulation durch veränderte Transkript-Expression von Kernkomponenten des Spleißosoms eine Rolle bei der Tumorprogression spielt. Das Spleißosom ist jedoch ein makromolekularer-dynamischer Komplex, der räumlich-zeitlich reguliert wird. Wichtig ist, dass die posttranslationalen Ereignisse, die die Spleißfaktoren regulieren, ein unerforschtes Gebiet bei Krebs darstellen. Unter Verwendung eines funktionellen Phosphoproteom-Profiling-Ansatzes haben wir in vorangegangenen Arbeiten entdeckt, dass die Onkokinase Jak2 die Phosphorylierung von Spleißfaktoren fördert und bei Exposition gegenüber Jak-Inhibitoren erforderlich ist, um einen Krankheits-Persistenz-Phänotyp in myeloproliferativen Neoplasien zu vermitteln. Interessanterweise überwindet ein direktes Targeting des phosphorylierten Spleißfaktors oder seiner nachgeschalteten Effektoren in Kombination mit Jak-Inhibition die Krankheitspersistenz in Jak2-mutierten Neoplasmen. Unsere Arbeit identifizierte und validierte neuartige zelleigene Mechanismen der differentiellen Phosphorylierung von Spleißfaktoren, die zu spleißabhängigen Veränderungen des Jak2-ERK-Signals und zur Aufrechterhaltung von malignen Jak2V617F-Klonen führen. Wie Spleißfaktoren als Klasse posttranslational durch Signalwege reguliert werden, ist bisher nicht bekannt, und das Verständnis dieser Prozesse könnte neue Mechanismen mit translationaler Relevanz für therapeutisches Targeting aufdecken. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Regulatoren und Signalwege, die posttranslationale Modifikationen vermitteln, welche die die Funktion von Spleißfaktoren in myeloischen Malignomen kontrollieren, systematisch zu untersuchen. Dadurch sollen die Mechanismen der Spleißfaktorregulation aufgeklärt werden, die der Krankheitsprogression und dem Ansprechen auf Medikamente bei myeloischen Malignomen zugrunde liegen. Letztendlich wollen wir damit den Weg für die Identifizierung neuer therapeutischer Targets ebnen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen