Untersuchungen zur Rolle der mitochondrialen Aspartyl-tRNA-Synthetase (DARS2) in neurodegenerativen Erkrankungen - Hemmung der CLPP-Protease als mögliche therapeutische Intervention

• Antragstellerin: Professorin Dr. Aleksandra Trifunovic
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467238820

Mögliche Therapie In den letzten 20 Jahren hat das Verständnis der genetischen und biochemischen Mechanismen, die zu mitochondrialen Erkrankungen führen, die häufig als Enzephalomyopathien mit häufiger und klinisch heterogener Beteiligung des Zentralnervensystems bezeichnet werden, einschließlich kürzlich hinzugefügter Leukoenzephalopathien (LBSL - Leukoenzephalopathie mit Hirnstamm und Wirbelsäule), exponentiell zugenommen insbesondere Nabelschnurbeteiligung und hohes Laktat im Gehirn). Leider hat dies nicht zur Entwicklung wirksamer therapeutischer Ansätze geführt, mit denen der klinische Verlauf und das Ergebnis dieser Zustände in nennenswertem Umfang verbessert werden können. Therapien zielen hauptsächlich darauf ab, die Symptome zu lindern, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder sich nur auf die Palliativversorgung zu beschränken. Die Patienten werden am häufigsten mit Cocktails aus Vitaminen, Cofaktoren und Nahrungsergänzungsmitteln behandelt, die bei den meisten mitochondrialen Erkrankungen keinen signifikanten Einfluss zu haben scheinen.Wir glauben, dass Mausmodelle, die wir bisher entwickelt haben und die wir in Zukunft generieren möchten, es uns ermöglichen werden, neue Wege für therapeutische Ansätze bei mitochondrialen Erkrankungen zu erkunden. Wir haben kürzlich gezeigt, dass CLPP die Geschwindigkeit der mitochondrialen Translation durch Abreicherung der mitochondrialen Matrixprotease verlangsamen und die mitochondriale Kardiomyopathie verbessern kann, die durch den Verlust der Aspartyl-tRNA-Synthetase (DARS2) verursacht wird. Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass die gleiche Intervention bei den für das Vorderhirn und das Hippocampus-Neuron spezifischen Dars2-Knockout-Mäusen (Dars2NEKO) konserviert sein könnte, die Merkmale von LBSL, einer Krankheit, die häufig durch DARS2-Mutationen beim Menschen verursacht wird, zu rekapitulieren scheinen. Diese Ergebnisse werden auch an anderen neuronalen Populationen und molekularen Mechanismen getestet, die in primären neuronalen Kulturen untersucht wurden. Daher eröffnen unsere vorläufigen Ergebnisse eine aufregende Möglichkeit, die therapeutischen Möglichkeiten eines CLPP-Mangels, der entweder durch genetische Manipulation oder durch die Verwendung spezifischer Inhibitoren, die wir in diesem Projekt verfolgen möchten, hervorgerufen wird, weiter zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen