Die Bedeutung des Z-Scheibenproteins LMCD1 für das kardiale Remodeling.

• Antragsteller: Professor Dr. Derk Frank
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467267736

Kardiale Hypertrophie ist integraler Bestandteil des als „Remodeling“ bezeichneten Umbauprozesses des Herzmuskels als Reaktion auf diverse biomechanische und/oder neurohormonelle Stimuli. Kurzfristig kann durch das hypertrophische „Remodeling“ im Sinne einer Kompensation eine Aufrechterhaltung der kardialen Funktion gewährleistet werden (adaptive Hypertrophie). Im Langzeitverlauf überwiegen bei vielen Stimuli jedoch schädliche Auswirkungen (pathologische oder maladaptive Hypertrophie). Dabei kommt es neben zellulärer Hypertrophie auch vermehrt zu Fibrose und Apoptose. Typische Auslöser des „Remodelings“ und speziell der pathologischen Myokardhypertrophie sind ein stattgehabter Myokardinfarkt, Hypertonie, Klappenvitien und hereditäre Mutationen in kardialen Proteinen. Zahlreiche Signalkaskaden sind an der Regulation des hypertrophen Umbauprozesses beteiligt. Obwohl der Übergang von adaptiver zu pathologischer Hypertrophie fließend sein kann, werden - auch abhängig von der Stimulation – meist unterschiedliche Signalwege aktiviert. Der NFAT/Calcineurin-Signalweg spielt dabei eine zentrale Rolle vor allem in der Vermittlung maladaptiver Hypertrophie. Hauptziel des hier beschriebenen Projektes ist eine weitergehende Charakterisierung der Funktion des Proteins LMCD1 im Zusammenhang mit der Entstehung maladaptiver kardialer Hypertrophie in vivo. Da wir bereits zeigen konnten, dass LMCD1 sowohl hinreichend als auch notwendig ist, um in vitro NFAT/Calcineurin-vermittelte Hypertrophie induzieren, sollen die Effekte der Runterregulation von LMCD1 nun detailliert untersucht. Hier wollen wir uns insbesondere auf therapeutische Aspekte fokussieren. Wir haben dafür ein konditionales LMCD1-„knockout“-Mausmodell neu generiert. So stellt sich die Frage, ob eine Runterregulation von LMCD1 in vitro auch den NFAT‑/Calcineurin-Signalweg bei mechanischer Stimulation beeinflusst. Ebenso soll geprüft werden, ob die LMCD1‑Herunterregulation die Entstehung pathologischer Hypertrophie als Reaktion auf biomechanische und hormonelle Stimulation auch in vivo verhindern/verlangsamen (Prophylaxe) oder bereits begonnene hypertrophe Veränderungen verlangsamen oder sogar umkehren (Therapie) kann. Darüber hinaus ist geplant, neue Transkripte/nicht-kodierende RNAs in den LMCD1-„knockout“-Mäusen zu identifizieren, die bei der Entwicklung des kardialen Remodelings in Mäusen differentiell reguliert sind. Ebenso sollen auf gleiche Weise Blutproben von Menschen mit hochgradiger Aortenklappenstenose untersucht und mit den in den Mäusen gewonnenen Daten verglichen werden. Diese Ergebnisse sollen wohl dem tieferen Verständnis der Rolle von LMCD1 als auch als Ausgangspunkt für weitere Forschung und mögliche Therapien dienen. Es wird dabei insbesondere ein Fokus nicht-kodierenden RNAs (Analysen im peripheren Blut) liegen. Zusammenfassend könnten die Ergebnisse der hier beschriebenen Versuche neue Ansätze für prophylaktische und/oder therapeutische Maßnahmen in der Humanmedizin liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen