Die Bedeutung des Z-Scheibenproteins LMCD1 für das kardiale Remodeling.

• Antragsteller: Professor Dr. Derk Frank
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467267736

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Ein häufiger Auslöser für krankhafte Herzmuskelveränderungen ist eine langanhaltende Druckbelastung des Herzens, etwa durch unbehandelten Bluthochdruck oder eine verengte Aortenklappe. Diese Belastung führt zu einem Umbau des Herzmuskels - zunächst als scheinbar nützliche Anpassung (Hypertrophie), später jedoch zu einer krankhaften Veränderung mit Verlust der Pumpleistung, Narbenbildung (Fibrose) und schließlich Herzschwäche. Im Zentrum dieses Forschungsprojekts steht das Protein LMCD1, das in einer speziellen Struktur des Herzmuskels - der sogenannten Z-Scheibe - vorkommt. Erste Erkenntnisse zeigen, dass LMCD1 bei krankhaftem Herzumbau eine schädliche Rolle spielt. In vorherigen von der DFG geförderten Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe konnten Mäuse mit stark reduzierter LMCD1-Menge im Herzen besser mit einer krankheitsähnlichen Druckbelastung umgehen - sie zeigten weniger Herzvergrößerung, weniger Fibrose und eine bessere Herzfunktion. Im neuen Projekt soll nun gezielt untersucht werden, ob LMCD1 auch therapeutisch beeinflusst werden kann, also ob eine gezielte Reduktion von LMCD1 nach Beginn der Krankheit (und nicht nur vorbeugend) ebenfalls hilft. Dafür kommen künstlich hergestellte Mikro-RNAs zum Einsatz, die das LMCD1-Gen gezielt abschalten bzw. herunterregulieren. Diese Mikro-RNAs werden mithilfe sogenannter AAV-Vektoren in die Herzzellen von Mäusen transportiert - eine Methode, die auch in der Humanmedizin zunehmend Anwendung findet. Ziel ist es, zu prüfen, ob die LMCD1-Reduktion das Fortschreiten einer durch das Hormon Angiotensin II ausgelösten Herzerkrankung (ähnlich einem Hochdruckherz) aufhalten oder gar rückgängig machen kann. Dabei werden sowohl männliche als auch weibliche Mäuse untersucht, um mögliche Geschlechterunterschiede zu erkennen. Wir planen die genauen molekularen Mechanismen von LMCD1 entschlüsseln - welche Stoffwechselprozesse beeinflusst werden, mit welchen anderen Proteinen LMCD1 interagiert und welche Signalwege LMCD1 aktiviert oder hemmt. Dafür kommen verschiedene Zellmodelle und moderne Analyseverfahren wie Proteomik und RNA-Sequenzierung zum Einsatz. Das Projekt ist nicht nur grundlagenwissenschaftlich relevant, sondern soll insbesondere neue Wege für die Therapie der Herzschwäche aufzeigen. Dabei wird auf ethische und nachhaltige Durchführung geachtet - unter anderem durch gezielten Einsatz von Tieren, die Berücksichtigung der 3R-Regeln (Vermeidung, Verminderung, Verbesserung von Tierversuchen) und ressourcenschonende Planung. Letztlich soll das Projekt zu einem besseren Verständnis und möglichen neuen Therapien gegen krankhafte Linksherzhypertrophie beitragen – einer der häufigen Ursachen für Herzschwäche.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen