Identifikation hoch selektiver Androgenrezeptor-Koregulatoren auf Basis eines funktionellen in-vitro Modells der Androgenresistenz

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Nadine Hornig
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467366593

Der Androgenrezeptor (AR) spielt eine essentielle Rolle bei der männlichen Geschlechtsentwicklung. Patienten mit der klinischen Verdachtsdiagnose einer Androgenresistenz (androgen insensitivity syndrome = AIS) haben einen männlichen Chromosomensatz (46, XY), Hoden, welche Testosteron produzieren, jedoch unterentwickelte männliche Geschlechtsorgane, da Androgene wie Testosteron nicht oder nur unzureichend über den AR wirken können. Dabei hängt das Ausmaß des klinischen Phänotyps von der verbleibenden Restaktivität des AR ab und kann von einer kompletten Androgenresistenz mit weiblichem Phänotyp über eine partielle Androgenresistenz mit untervirilisiertem äußerem Genital bis zur milden Androgenresistenz mit assoziierter Gynäkomastie und Infertilität reichen. Beweisend für eine Androgenresistenz ist bislang allein der Nachweis einer teilweise oder komplett inaktivierenden Mutation im AR-Gen. Diese kann jedoch nur in weniger als der Hälfte der Fälle mit der klinischen Verdachtsdiagnose eines AIS nachgewiesen werden. Dies erschwert erheblich die Beratung und klinische Betreuung von AIS-Individuen ohne AR-Gen Mutation und wirft fundamentale Fragen wie die der Geschlechtszuweisung auf. Ziel dieses Forschungsprojektes ist es, die für die Ausbildung der AR-mutationsnegativen Androgenresistenz kausalen AR-koregulatorischen Faktoren zu identifizieren und funktionell zu charakterisieren, um die heutigen (patho-) physiologischen Modelle der zellulären Androgenwirkungskaskade ins Besondere mit Hinblick auf Veränderungen der Geschlechtsentwicklung zu erweitern.In dem laufenden Forschungsprojekt (HO 6028/2-1) konnten bereits AR-Koregulatoren in klinisch und molekular gut vorcharakterisierten Genitalhautfibroblasten von 26 Individuen mit klinischer und funktioneller Androgenresistenz aber keiner AR-Genmutation über Exomsequenzierung identifiziert und Validierungsexperimente unternommen werden. In dem hier gestellten Fortsetzungsantrag sollen nun ausgewählte potentielle Koregulatoren der AR-Funktion umfassend funktionell charakterisiert werden. In einer Zusammenarbeit mit der an der Universität von Glasgow angesiedelten internationalen Datenbank der Störungen der Geschlechtsentwicklung (I-DSD) sollen die hier gefundenen AR-Kofaktoren dann in einer unabhängigen Kohorte von Patienten mit ungeklärter Androgenresistenz validiert werden.Die hier beschriebene Identifizierung von AR-Kofaktoren ist nicht nur von großer Bedeutung bei der Diagnosestellung ungeklärter Androgenresistenzen, sie trägt auch wesentlich zum besseren Verständnis der Geschlechtsentwicklung und Veränderungen dieser bei. Zudem hat sie potentielle Auswirkungen auf mögliche Therapieansätze weiterer AR-abhängiger Pathologien, wie das Prostatakarzinom, das häufigste Malignom des Mannes.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen