Einfluss des Cohesin-Komplexes auf die menschliche Kopf- und Gesichtsentwicklung.

• Antragstellerin: Magdalena Laugsch, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467367413

Das Cornelia de Lange-Syndrom (CdLS) ist eine seltene, aber schwere genetische Krankheit. Es äußert sich durch Fehlbildungen an Kopf, Gesicht und Gliedmaßen sowie Herzfehler und kognitive Defizite. CdLS entsteht durch Mutationen im Cohesin oder cohesinassoziierten Proteinen, der genaue Mechanismus ist jedoch noch nicht vollständig erforscht. Cohesin reguliert die Trennung der DNA während der Zellteilung, die dreidimensionale Chromatinstruktur (eine Protein-assoziierte Kompaktform der DNA) und die Gentranskription. Viele der Kopf- und Gesichts- (kraniofazialen) Anomalien der CdLS-Patienten entstehen durch eine Störung der embryonalen Entwicklung der Neuralleistenzellen. Obwohl die Kopf- und Gesicht-Anomalien einem wichtigen Aspekt der CdLS-Diagnose darstellen, wurde der Zusammenhang zwischen den Cohesin-Mutationen und der Neuralleistenzellen-Entwicklung bisher nicht untersucht. Daher basierend auf unserer Expertise und unseren Vorarbeiten wollen wir die Rolle von Cohesin in Neuralleistenzellen und CdLS untersuchen. Da Neuralleistenzellen nur während der Embryogenese auftreten, werden wir diese aus induzierten humanen pluripotenten Stammzellen differenzieren und durch eine Kombination genetischer und epigenetischer Methoden untersuchen. Dies erlaubt uns, die cohesinregulierte dreidimensionale Chromatinstruktur und deren Transkription (regulatorische Netzwerke) zu bestimmen. Eine anschließende bioinformatische Analyse wird zeigen ob Mutationen oder andere Veränderungen des regulatorischen Netzwerks auftreten und (1) mit kraniofazialen Anomalien, die bisher nicht diagnostiziert wurden, (2) mit Risikofaktoren für multifaktorielle Erkrankungen oder (3) mit der Variabilität des kraniofazialen Phänotyps zusammenhängen. Somit werden unsere Ergebnisse zum Verständnis der genetischen Grundlagen, besserer Diagnose und Therapie von CdLS beitragen. Aufgrund seiner vielseitigen Expertise ist unser Team besonders qualifiziert, die hier beschriebenen neuartigen Forschungsansätze durchzuführen und somit die Untersuchungen der molekularen Grundlagen von CdLS voranzutreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen