Molekulare Rolle von PIEZO1 in der enchondralen Ossifikation

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Anita Ignatius; Professor Dr. Thorsten Schinke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467458614

Entwicklung, Wachstum und Remodellierung des Skelettsystems sind hochkomplexe Prozesse, an denen viele verschiedene Zelltypen mit spezifischen Funktionen beteiligt sind. Die meisten Elemente des axialen und appendikulären Skeletts entstehen durch den Prozess der enchondralen Ossifikation, welcher abhängig von Chondrozyten ist, die ein Knorpel-Intermediat bilden, das anschließend durch Knochen ersetzt wird. Wir haben zuvor für den mechanisch aktivierten Ionenkanal PIEZO1 eine Schlüsselrolle sowohl für die Knochen- Remodellierung, als auch für die enchondrale Ossifikation identifiziert. Während die erste Funktion von PIEZO1 auf dessen Expression in Knochen-eingebetteten Osteozyten beruht, wird die Beteiligung an der enchondralen Ossifikation durch die PIEZO1-Expression in Chondrozyten der Wachstumsfuge vermittelt. In der Tat hat unsere systematische Charakterisierung konditionaler Mausmodelle mit PIEZO1-Defizienz in verschiedenen skelettalen Zelltypen gezeigt, dass die Chondrozyten-spezifische Inaktivierung von PIEZO1 zu einer ausgeprägten Störung der postnatalen trabekulären Knochenbildung führt. Zudem haben molekulare Experimente mit kultivierten Knochenzellen nahegelegt, dass PIEZO1 spezifisch den Prozess der Transdifferenzierung von Chondrozyten zu Osteoblasten kontrolliert. Das primäre Ziel dieses Projekts ist es, die molekulare Funktion von PIEZO1 in Chondrozyten aufzuklären, in dem auch weitere Mausmodelle genutzt werden, die eine induzierbare PIEZO1-Inaktivierung und das sogenannte Lineage Tracing erlauben. Zudem werden wir die Chondrozyten-spezifische PIEZO1-Inaktivierung mit anderen genetischen Modifikationen verbinden, um die Rolle möglicher PIEZO1-regulierter Mediatoren zu spezifizieren. Da der Prozess der enchondralen Ossifikation auch während der Frakturheilung rekapituliert wird, möchten wir unsere diesbezügliche Expertise nutzen und ein kontrolliertes Osteotomie-Modell zum Einsatz bringen. Letztendlich werden wir Zellkultur-Experimente durchführen, um die in vivo-Befunde mit reduzierter Mechanorezeption in Einklang zu bringen. Unsere zentrale Hypothese ist, dass PIEZO1 essentiell für die Transdifferenzierung von Chondrozyten zu Osteoblasten im Rahmen der postnatalen trabekulären Knochenbildung und Knochenregeneration ist. Da viele Aspekte unseres Arbeitsprogramms auf etablierten Methoden beruhen, und da die Phänotypen von Mäusen mit konditionaler PIEZO1-Inaktvierung nicht nur außergewöhnlich, sondern auch sehr stark ausgeprägt sind, erwarten wir viele neue Erkenntnisse zur Rolle von PIEZO1 in der enchondralen Ossifikation. Unsere Befunde werden nicht nur grundlagenwissenschaftlich relevant sein, sondern auch das Verständnis von Erkrankungen mit Chondrozyten-Beteiligung verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: David Beech