Mechanismen des p53-vermittelten Motoneurontodes bei spinaler Muskelatrophie

• Antragsteller: Dr. Christian Simon
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467567954

Neurodegenerative Erkrankungen zeichnen sich durch den Tod von bestimmten Neuronenpopulationen aus. Allerdings sind die Mechanismen, wie die ubiquitäre Expression von mutierten Genen zum Tod von selektiven Neuronengruppen führt, weitestgehend nicht verstanden. Eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen bei Kindern ist die monogenetische Motoneuronerkrankung spinal Muskelatrophie (SMA), bei der ein Defizit des ubiquitär exprimierten SMN Proteins zum Absterben von speziellen spinalen Motoneurongruppen führt. Wir konnten kürzlich zeigen, dass zwei separate SMN-abhängige Ereignisse zu einer Akkumulation und dann Phosphorylierung von p53 konvergieren, um selektiven Motoneurontod in einem stark betroffenen SMA Mausmodell zu verursachen. Jedoch ist weder bekannt, ob p53 auch für den Motoneurontod anderer SMA Mausmodelle und Patienten verantwortlich ist, noch welcher p53-downstream Effektor den Motoneurontod ausführt.Um diese wichtigen Fragen zu adressieren, werden wir zuerst mithilfe von Immunohistochemie und konfokaler Mikroskopie untersuchen, ob der p53 Signalweg in vulnerablen Motoneurongruppen übereinstimmend in verschiedenen SMA Mausmodellen und humanen postmortem Rückenmark aktiviert ist. Des Weiteren werden wir etablierte pharmakologische und virale Applikationen anwenden, um einen kausalen Zusammenhang zwischen dem p53 Signalweg und Motoneurontod in verschiedenen SMA Mausmodellen herzustellen. Schließlich werden wir die Funktion von zwei kürzlich identifizierten p53-downstream Effektoren in Bezug auf Motoneurontod und der Pathologie des sensomotorischen Netzwerkes durch molekularbiologische und elektrophysiologische Techniken untersuchen. Zusammenfassend wird dieser Antrag die Rolle des p53 Signalweges beim Motoneurontod und neue p53-downstream Effektoren aufdecken, die neue Ansatzpunkte für die Prävention von Motoneurontod bei SMA und weiteren neurodegenerativen Erkrankungen darstellen könnten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen