Analyse von Krebsevolution und -metabolismus: Eine plattformübergreifende Studie

• Antragsteller: Dr. Othman Al-Sawaf
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467697427

Krebszellen erwerben im Laufe ihrer Entwicklung Eigenschaften, die ihnen einen Überlebensvorteil gegenüber gesunden, gutartigen Zellen verleihen. Genomische Instabilität und genetische Heterogenität beschleunigen diese Evolution und ermöglichen die Entstehung von Therapieresistenz. Um diese Prozesse besser zu charakterisieren, wurde 2014 die TRACERx-Studie in Großbritannien gestartet. In dieser Studie werden 842 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) von der Erstdiagnose über die Behandlung bis hin zu möglichen Rezidiven und Tod nachverfolgt. Bei jedem Patienten werden aus mehreren Regionen und zu mehreren Zeitpunkten Proben aus Gewebe und Blut gesammelt, um die räumliche und zeitliche Evolution des Malignoms zu charakterisieren. Die Ergebnisse der ersten 100 TRACERx Patienten haben gezeigt, wie subklonale Treibermutationen und chromosomale Instabilität eine scheinbar unaufhaltsame Diversifizierung von Krebs ermöglichen. Das Ziel des hier vorgestellten Projekts ist es, den Einfluss der genetischen Evolution auf das Metabolom, also den Stoffwechsel als Ganzes, zu untersuchen. Der Großteil unseres Wissens über das Lungenkrebs-Metabolom basiert auf Momentaufnahmen zu bestimmten Zeitpunkten, nicht aber auf prospektiven Längsschnittbeobachtungen. Es ist jedoch anzunehmen, dass sich das Metabolom, analog der stetigen genetischen Evolution, in Abhängigkeit vom Tumorstadium dynamisch verändert. Das erste Ziel dieses Projekts wird es sein, Veränderungen der Stoffwechselwege auf genomischer und transkriptomischer Ebene zu entschlüsseln. Mithilfe massenspektrometrischer Verfahren werden Metabolite analysiert, um Biomarker zu identifizieren, die mit Krankheitsstadien assoziiert sind. Mit unserem Wissen über phylogenetische Linien einzelner Tumoren wollen wir die zeitliche Reihenfolge rekonstruieren, in der metabolische Veränderungen auftreten. Auf diese Weise können wir verstehen, ob es Stoffwechselanpassungen gibt, die z.B. metastatische Absiedlungen fördern oder begleiten und damit die Krebsprogression vorantreiben.Eine der Hauptursachen für krebsbedingte Morbidität und Mortalität ist die krebsassoziierte Kachexie (CAC). Dies stellt einen Zustand dar, in dem Krebszellen eine systemische metabolische Reprogrammierung des Wirts induzieren mit verheerenden Folgen für den Patienten. Dies beinhaltet einen zunehmenden Verlust an Muskelmasse (Sarkopenie) und häufig auch einen Verlust an Fettgewebe. Der Mechanismus dieser evolutionären Sackgasse, durch die ein Krebs den Wirt zu Tode „verhungern“ lassen, ist unklar. Das zweite Ziel dieses Projekts ist daher, unseren plattformübergreifenden Ansatz zu verwenden, um Mediatoren katabolischer Stadien zu identifizieren und Metaboliten-Biomarker zu entdecken, die mit CAC assoziiert sind. Auf diese Weise können wir Patienten mit einem hohen Risiko für das Auftreten von CAC identifizieren, um zukünftig gezieltere Behandlungsstrategien für dieses Patientenkollektiv zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Charles Swanton, Ph.D.