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Paralemmin-3 – ein essentieller Baustein des submembranösen Zytoskeletts in auditorischen Haarzellen

Antragsteller Dr. Christian Vogl
Fachliche Zuordnung Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung Förderung seit 2021
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467854023
 
Beim Hören werden mechanische Schallwellen in elektrische Impulse von Nervenzellen umgewandelt. Dies leisten im Innenohr sensorische „innere Haarzellen“, welche auf schallbedingte Aktivierung mit der präsynaptischen Ausschüttung von Neurotransmitter reagieren. Dieser Botenstoff induziert das Feuern von Aktionspotenzialen im postsynaptischen Hörnerv und initiiert somit den Informationsfluss zu den höheren Zentren des Gehirns. Innere Haarzellen kooperieren bei der Schallwahrnehmung mit „äußeren Haarzellen“, die durch aktivitätsbedingte Änderungen ihrer Zellform zur mechanischen Amplifikation des Schallsignales beitragen und somit die Sensitivität der Schallwahrnehmung erhöhen. Sowohl Lärmbelastung als auch bestimmte Chemikalien und Medikamente können zum Absterben dieser Sinneszellen und damit zu Schwerhörigkeit oder Taubheit führen. Auch genetische Defekte können Taubheit bewirken, und die Identifizierung zahlreicher Gene bzw. Proteine beim Menschen und in der Maus hat große Fortschritte in unserem Verständnis bewirkt, wie Hören auf molekularer Ebene funktioniert. Wir haben nun mit Paralemmin-3 (Palm3) ein potenzielles neues Taubheits-Gen identifiziert, da Mäuse mit einer Mutation im Palm3-Gen einen frühzeitigen und progressiven Hörverlust zeigen. In ersten Analysen fanden wir, dass Palm3 in der Cochlea spezifisch und ausschließlich in den Zellmembranen von inneren und äußeren Haarzellen vorkommt und dass der Verlust des Proteins zum Schrumpfen und späteren Absterben der Haarzellen führt. Dies könnte mit einer Beeinträchtigung der Festigkeit und molekularen Organisation der Zellmembranen der mechanisch besonders beanspruchten äußeren aber auch der inneren Haarzellen zusammenhängen. Ziel dieses Forschungsprojekt ist es, aufzuklären, wie Palm3 die Struktur und Funktion von cochleären Haarzellen beeinflusst. Mittels einer Kombination aus hochauflösenden Mikroskopiemethoden (z.B. konfokale/STED Mikroskopie, Lichtblattmikroskopie, etc.), elektrophysiologischen Einzelzellmessungen, systemphysiologischen Messungen des Hörvermögens und biochemischen Interaktionsstudien, planen wir (i) die exakte Lokalisation und molekulare Funktion von Palm3 in Haarzellen zu klären, (ii) die Auswirkungen des genetischen Verlusts von Palm3 im Detail zu charakterisieren, (iii) molekulare Interaktionspartner von Palm3 zu identifizieren und (iv) gentherapeutische Rettungsexperimente durchzuführen, um den Verlust von Palm3 im Nagermodell nachhaltig zu korrigieren. Angesichts des dramatischen Effekts des Fehlens von Palm3 auf die Funktion und Lebensfähigkeit von Haarzellen erwarten wir, dass die Ergebnisse das Gesamtverständnis der molekularen Zellbiologie von Haarzellen wesentlich verbessern und zu einem tieferen funktionellen Verständnis der bisher weitgehend unbekannten Paralemmin-Familie beitragen werden. Abschließend erwarten wir auch die Etablierung des Palm3-Gens als neues Kandidatengen für erblich-bedingte Taubheit.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
Internationaler Bezug Österreich
 
 

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