Die Immunkomplex vermittelte Zellwanderung: Mechanismen und Relevanz

• Antragsteller: Professor Dr. Knut Schäkel
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468026440

Pathogen-spezifisches Immunglobulin (Ig) G sowie therapeutische Antikörper zur Behandlung von Infektionen und Tumoren unterstützen die Immunabwehr und sind vielfach lebensrettend. Ein besseres Verständnis der Antikörper-vermittelten Immunabwehr ist von großer Bedeutung. Wir untersuchen eine bisher nicht beschriebene Funktion der IgG-Immunkomplexe (IK) zur Stimulation der Zellmigration von FcγRIII+ nicht-klassischen Monozyten. Zuvor berichteten wir im Rahmen der frühen IK-vermittelten Lupus-Nephritis über die IK-induzierte vaskuläre Rekrutierung und Aktivierung von pro-inflammatorischen slan+, FcγRIII+ nicht-klassischen Monozyten (slanMo). Unseren aktuellen Untersuchungen zeigen die generelle Funktion von immobilisierten IK zur Auslösung einer gerichteten Migration (Haptokinesis) humaner slanMo sowie anderer nicht-klassischer Monozyten. Die räumliche Orientierung dieser IK-vermittelten Zellwanderung erfolgt dabei anhand eines Gradienten von IK (Haptokinese). Dieser zellmigratorische Prozess an sich, die Definition der grundlegenden molekularen und funktionellen Voraussetzungen sowie die Bedeutung der IK-vermittelten Migration für die Entwicklung einer Entzündungsreaktion ausgelöst durch IK, ist Gegenstand der geplanten Untersuchungen. Wir stellen zusammenfassend die Hypothese auf, dass IK die Rekrutierung einer ersten Welle von pro-inflammatorischen Immunzellen auslösen, die möglicherweise essentiell für die frühe Kontrolle einer mikrobiellen Infektion und äquivalent von pathogenetischer Bedeutung bei der Auslösung einer von Autoantikörpern induzierten Entzündungsreaktion ist.Unsere Untersuchungen adressieren folgende Punkte: 1) die molekularen und funktionellen Mechanismen der IK-vermittelten Zellmigration, 2) die Untersuchung von murinen Monozyten im Kontext ihrer FcγR Expression und der IK-vermittelten Migration und 3) die in vivo Bedeutung dieser Befunde für die Entwicklung einer IK-vermittelten Abwehrreaktion der Haut. Für die Beantwortung der Fragestellungen werden transkriptomische Analysen der migrierenden Zellen durchgeführt, nano-strukturierte Oberflächen als Matrix für die Zellmigrationsexperimente verwendet und proteolytische Mechanismen während der Liganden-Rezeptor-Dissoziation beurteilt. Für translationale Studien werden wir die IK-vermittelte Hautentzündung anhand von transgenen und Knochenmark-chimären Mäusen untersuchen.Diese Untersuchungen erweitern unser Verständnis der IgG-vermittelten Immunabwehr und sind für die Entwicklung von Behandlungsstrategien für die therapeutische Intervention bei IgG-induzierten Autoimmunerkrankungen und die Stimulation von pathogenspezifischen oder gegen Tumoren gerichteten Immunantworten von Bedeutung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen