Bestimmung des transkriptomischen und epigenetischen Schemas des antiviralen T-Zell-Gedächtnisses und der Rolle neuartiger Transkriptionsfaktoren bei der Gedächtniserzeugung

• Antragsteller: Dr. Muhammad Zeeshan Chaudhry, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468129197

Antivirale CD8+ T-Zellen bilden einen kritischen Teil des Immunsystems, das zur Bekämpfung von Infektionen beiträgt. In der Regel führen chronische Virusinfektionen zu chronischen Entzündungszuständen, die im Laufe der Zeit eine Fehlregulation des adaptiven Immunsystems zur Folge haben. Dementgegen zeichnen sich Herpesviren, wie das Cytomegalievirus (CMV), dadurch aus, dass sie in Ihrem Wirt in einer inaktiven latenten Form bestehen können. In dieser latenten Phase verursachen die Herpesviren bei Ihrem Wirt keine Fehlregulation des Immunsystems. Im Fall von CMV hängt die Kontrolle der Infektion weitgehend von der Ansammlung einer einzigartigen Population von terminal differenzierten virusspezifischen Effektor CD8+ T-Zellen ab. Diese einzigartige Zellpopulation, auch "inflationäre T-Zellen" genannt, werden derzeit kaum verstanden. Generell stellen chronische Virusinfektionen eine große Herausforderung in der Klinik dar. So ist bisher noch nicht verstanden, warum verschiedene chronische Infektionen zu entgegengesetzten T-Zell bedigten Immunantworten führen können. Obwohl verschiedene Aspekte der T-Zell-Differenzierung bereits beschrieben wurden, bleibt die Herausforderung bestehen die Kernmerkmale für die Bildung von der Gedächtnis-T-Zellen zu definieren und die generelle transkriptionelle Regulation dieses Prozesses zu beschreiben. In diesem Projekt soll mit Hilfe des Mausmodells die CD8+ T-Zellantworten nach chronischer LCMV- und Maus-CMV-Infektion untersucht werden. Dabei wird das epigenetische und das Transkriptions-Profil, welches nach einer Virusinfektion durch die Gedächtnis-CD8+ T-Zellen erzeutgt wird, unter Verwendung modernster genomischer Technologien bewertet werden. Die zeitliche Dynamik stammzellähnlicher T-Zellen, die früh nach einer Virusinfektion auftreten, wird unter Verwendung einzigartiger Reporter-Mausstämme definiert, die im Belz-Labor bereits vorhanden sind. Mausstämme, denen Transkriptionsfaktoren fehlen (Irf4-/- und Tox-/-Tox2-/- Mausmodelle), werden verwendet, um die Rolle dieser TFs bei T-Zell-Reaktionen auf chronische Virusinfektionen zu untersuchen. Es ist ein Hauptziel dieses Projekts, den zellulären und molekularen Plan von T-Zellen zu entschlüsseln, der zu einer langfristigen schützenden Immunität beiträgt. Um zu verstehen wie auf verschiedenen Wegen ein langfristiger Immunschutz erzeugt werden kann, wird das epigenetische und das Transkriptions-Profil von naiven, stammzellähnlichen Antitumor-T-Zellen und Gedächtnis-CD8+ T-Zellen verglichen, die nach verschiedenen chronischen Virusinfektionen erzeugt wurden. Dies soll ein umfassendes Profil der Langzeitgedächtnis-T-Zellen liefern. Die bioinformatische Analyse konzentriert sich vor allem auf die Identifizierung einzigartiger molekukarer Komponenten des CD8+ T-Zellgedächtnis. Es soll ein konserviertes Programm identifiziert werden, welches sowohl bei chronischen Virusinfektionen als auch bei Immunantwort auf einen Tumor vorhanden ist.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeberin: Professorin Gabrielle Belz, Ph.D.