Funktionelle Analyse von Mutationen in Transkriptionsfaktoren, die mit chronischer Pankreatitis assoziiert sind

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Witt
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468167296

Die chronische Pankreatitis (CP) ist eine entzündliche Erkrankung der Bauchspeicheldrüse, die durch wiederkehrende Schmerzen, irreversible morphologische Veränderungen und eine Beeinträchtigung der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion gekennzeichnet ist. Infolgedessen entwickeln Patienten eine Maldigestion, eine Steatorrhoe und/oder einen Diabetes mellitus. Die schwerwiegendste Komplikation bei Patienten mit langanhaltender CP ist jedoch die Entwicklung eines duktalen Pankreaskarzinoms.Bisher wurden genetische Defekte in elf Genen bzw. genetischen Loci identifiziert, die mit CP assoziiert sind. Alle bisher bekannten Suszeptibilitätsgene machen nur 50% der Erblichkeit in unserer pädiatrischen Kohorte aus. Daher müssen weitere krankheitsverursachende Gene existieren. Um diese Gene zu identifizieren, führten wir eine Exom-Sequenzierung (WES) in einer deutschen Entdeckungskohorte von 550 CP-Patienten und in einer europäischen Replikationskohorte von 600 Patienten durch.Neben bekannten Suszeptibilitätsgenen fanden wir mehrere potenzielle CP-Risikogene, von denen drei (Pankreas-)Transkriptionsfaktoren darstellen. Wir nehmen an, dass die durch WES identifizierten Varianten in den für RBPJL, HNF1A und NR5A2 kodierenden Genen die Protein-DNA-Bindungskapazität, die Protein-Protein-Wechselwirkung von Transkriptionsfaktorkomplexen, die Kernlokalisierung oder die Transkriptionsaktivität und damit schließlich die endogene Zielgenexpression beeinträchtigen. Die funktionellen Auswirkungen der gefundenen Mutationen sollen im Antrag eingehend charakterisiert werden.Angesichts der Bedeutung aller drei Transkriptionsfaktoren für die Identität, Integrität und Regulation zahlreicher Azinuszell-spezifischer Gene könnten diese Mutationen einen großen Einfluss auf die Homöostase der Bauchspeicheldrüse haben. Unsere Untersuchungen werden nicht nur die genetischen Grundlagen der Pankreatitis weiter entschlüsseln, sondern können auch dazu beitragen, die Pathogenese der Pankreatitis (und des Pankreaskarzinoms) besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen