Integrierte Studie zu den Auswirkungen der epithelial-mesenchymalen Transition auf Zellmechanik, mitotische Aufrundung und Proliferation in Tumorsphäroiden

• Antragstellerin: Professorin Dr. Elisabeth Fischer-Friedrich
• Fachliche Zuordnung: Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468266561

Um sich erfolgreich zu teilen, müssen tierische Zellen eine runde Form annehmen. Diese sogenannte mitotische Aufrundung setzt eine mechanische Verformung des umgebenden Gewebes voraus, welche durch Krafterzeugung des Aktomyosinkortexes der Zelle mechanisch getrieben wird. Ein Ausbleiben der mitotischen Aufrundung kann die Mitose erheblich verzögern oder sogar zum Zelltod führen.Krebszellen sind in der Lage sich erfolgreich aufzurunden und zu teilen selbst im zunehmend zelldichten Gewebe eines eingeschlossenen wachsenden Tumors. Es wurde daher die Hypothese aufgestellt, dass der Aktinkortex von Krebszellen onkogene Veränderungen aufweist, die eine erfolgreiche mitotische Aufrundung und nachfolgende Zellteilung innerhalb von dichtem Tumorgewebe ermöglichen. Die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) ist eine zelluläre Transformation, von der gezeigt wurde, dass sie ein Kennzeichen für das metastatische Fortschreiten von Krebserkrankungen ist. Gewöhnlich wird die EMT mit den frühen Phasen der Metastasierung in Verbindung gebracht, da EMT die Zellmigration und die Invasivität von Krebszellen fördert. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die EMT in nicht anhaftenden Brustepithelzellen zu zellmechanischen Veränderungen führt, die in der Interphase und in der Mitose entgegengesetzt sind; während Interphasezellen weicher und weniger kontraktil werden, gerieren sich mitotische Zellen nach der EMT steifer und kontraktiler. Dieser zellmechanische post-EMT Phänotyp deutet auf eine erhöhte mitotische Aufrundungsstärke hin. Diese Vermutung wird durch unsere Ergebnisse einer erhöhten mitotischen Rundheit und einer erhöhten Proliferation in mechanisch begrenzten EMT-transformierten Tumorsphäroiden gestützt. In dem hier vorgeschlagenen Projekt wollen wir unsere Hypothese, dass EMT-induzierte Veränderungen kortikaler Mechanik und mitotischer Aufrundung verstärkte Zellproliferation beim Tumorwachstum verursacht, weiterführend testen. Darüber hinaus wollen wir die zellulären Signalwege entschlüsseln, die an diesem Phänotyp beteiligt sind - insbesondere die in Vorarbeiten identifizierte Rolle der EMT-induzierten Aktivitätsänderungen von RhoA und Rac1. Die Erkenntnisse aus dem hier vorgeschlagenen Forschungsprojekt könnten einen bisher unberücksichtigten Mechanismus aufzeigen durch den EMT das Wachstum von Karzinomen im Körper fördert. Zusammenfassend erwarten wir, dass unsere Resultate nicht nur grundlegende Beiträge zum Gebiet der Zellbiologie liefern, sondern auch potentielle neue Angriffspunkte für Krebstherapeutika identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen