Die Rolle perineuronaler Netze in der CA2-Region des Hippocampus beim Mikrodeletionssyndrom 22q11.2
Entwicklungsneurobiologie
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das 22q11.2-Deletionssyndrom (22q) ist das häufigste De-novo-Mikrodeletionssyndrom beim Menschen und betrifft bis zu 1 von 2000 Personen. Neben anderen physiologischen Defiziten ist 22q mit kognitiven Beeinträchtigungen verbunden – bis zu 30 % der Betroffenen entwickeln verschiedene Formen von Psychosen, einschließlich eines höheren Risikos, im frühen Jugendalter an Schizophrenie zu erkranken. Die moderne Medizin ist weit genug fortgeschritten, um fast alle mit 22q verbundenen physiologischen Defizite anzugehen und zu korrigieren. Die Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen bleibt jedoch symptomatisch, ohne dass es einen klaren Weg gibt, die Grundursache der spezifischen Erkrankung anzugehen. Das Ziel des aktuellen Walter-Benjamin-Projekts bestand darin, zu verstehen, wie neuronale Plastizitätsmechanismen in 22q verändert werden, und potenzielle Angriffspunkte für die Entwicklung von Therapeutika zu identifizieren, um die mit der Deletion verbundenen kognitiven Beeinträchtigungen zu lindern. Dafür wurde ein kürzlich entwickeltes Mausmodell mit vollständiger Deletion (3 Mb) von 22q verwendet, welches der beim Menschen gefundenen Deletion am ähnlichsten ist. Als zentrales Ergebnis meiner Forschung konnte ich in mehreren Bereichen des Hippocampus bei 22q-Mäusen eine verringerte Perineuronale Netzdichte feststellen. Eine weitere Charakterisierung ergab eine verringerte Dichte an dendritischen Dornen, ein Kennzeichen, das mit vielen neurologischen Störungen verbunden ist, die mit geistiger Behinderung und Entwicklungsverzögerung einhergehen. Bemerkenswerterweise zeigen meine vorläufigen Daten einen dramatischen Rückgang der Fähigkeit von Dornen in 22q-Mäusen, aktivitätsabhängiges Wachstum und Stabilisierung zu zeigen, die für das Lernen und für eine gesunde kognitive Funktion von entscheidender Bedeutung sind. Stattdessen konnte ich nachweisen, dass 22q-Mäuse eine Schrumpfung und Destabilisierung der Dornen gegenüber Reizen zeigen, die normalerweise Wachstum und Stabilisierung vorantreiben würden, und konnte mehrere Formen der NMDAR-vermittelten Plastizität finden, die bei 22q-Mäusen gestört sind. Die weitere Bestimmung der Hauptakteure bei Funktionsstörungen von dendritischen Dornen wird neue Wege für die Entwicklung von Therapeutika eröffnen, um kognitive Beeinträchtigungen bei Personen mit 22q auf molekularer Ebene anzugehen. Mit dem Vorteil einer möglichen frühen Intervention hoffen wir, die Möglichkeit zu eröffnen, den Entwicklungsverlauf von Kindern mit 22q zu ändern und sie möglicherweise näher an den Entwicklungsverlauf neurotypischer Kinder heranzuführen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Reduced d-serine levels drive enhanced non-ionotropic NMDA receptor signaling and destabilization of dendritic spines in a mouse model for studying schizophrenia. Neurobiology of Disease, 170, 105772.
Park, Deborah K.; Petshow, Samuel; Anisimova, Margarita; Barragan, Eden V.; Gray, John A.; Stein, Ivar S. & Zito, Karen
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Activity-Dependent Stabilization of Nascent Dendritic Spines Requires Nonenzymatic CaMKIIα Function. The Journal of Neuroscience, 44(2), e1393222023.
Claiborne, Nicole; Anisimova, Margarita & Zito, Karen
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APP Fragment Controls Both Ionotropic and Non-Ionotropic Signaling of NMDA Receptors.
Dunot, Jade; Moreno, Sebastien; Gandin, Carine; Pousinha, Paula; Amici, Mascia; Dupuis, Julien; Anisimova, Margarita; Winschel, Alex; Mensch, Maria; Bethus, Ingrid; Giudici, Camilla; Hampel, Heike; Wefers, Benedikt; Wurst, Wolfgang; Ashby, Michael; Laube, Bodo; Zito, Karen; Mellor, Jack; Groc, Laurent ... & Marie, Helene
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Disruption of neuronal plasticity mechanisms in 22q11.2 deletion syndrome model mice. 4th biennial 22q11 deletion syndrome symposium. Stanford University, USA
Anisimova M., Petshow S.J. & Zito K.
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Molecular signaling pathways that drive changes in brain structure in health and schizophrenia. 8th annual UC Davis Postdoctoral Research Symposium. UC Davis, USA
Anisimova M., Petshow S.J. & Zito K.
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Neuronal FOS reports synchronized activity of presynaptic neurons.
Anisimova, Margarita; Lamothe-Molina, Paul J.; Franzelin, Andreas; Aberra, Aman S.; Hoppa, Michael B.; Gee, Christine E. & Oertner, Thomas G.
