Interaktion zwischen Antiphospholipid-Antikörpern, extrazellulären Vesikeln aus Endothelzellen, und Monozyten bei Antiphospholipid-Syndrom

• Antragstellerin: Dr. Diana Maria Morales Prieto
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468501728

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Autoimmunerkrankung, die klassischerweise mit dem Auftreten von Gefäßthrombosen (vaskulär) und/oder Schwangerschaftsmorbidität assoziiert ist. Ein Zusammenhang zwischen klinischen Manifestationen und der Persistenz von Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) ist experimentell beschrieben worden. Die Heterogenität der Antiphospholipid-Antikörpertypen und ihrer Effekte in vitro legt jedoch nahe, dass Gefäßthrombose und Schwangerschaftsmorbidität zusätzliche spezifische pathogene Mechanismen aufzeigen. Mehrere Zelltypen, darunter Monozyten, Endothel- und Trophoblastzellen spielen eine wichtige Rolle bei APS, aber ihre Interaktion mit vaskulären und schwangerschaftsassoziierten aPL bleibt unklar. Neben den direkten Auswirkungen ist es denkbar, dass auch indirekte Mechanismen wie die interzelluläre Kommunikation über extrazelluläre Vesikel (EVs) für die Entstehung von APS verantwortlich sein könnten. In diesem Projekt schlagen wir vor, dass IgG des vaskulären und schwangerschaftsassoziierten APS die Sekretion spezifischer endothelialer EVs (EDEVs) auslösen, die sich in Menge, Oberflächenmarkern und Inhalt unterscheiden. Diese EDEVs können von Monozyten und Trophoblastzellen internalisiert werden, was variable prokoagulierende Effekte und Trophoblastdysfunktion auslöst, die die verschiedenen klinischen Manifestationen von APS erklären könnten. Um dies zu beweisen, schlagen wir ein Panel von Assays vor, die sich mit der Charakterisierung von EDEVs bei vaskulärer und geburtshilflicher IgG-Behandlung (APS-EDEVs) in Hinblick auf Morphologie, Konzentration, Größe, Oberflächenrezeptoren und Inhalt befassen. Die Mechanismen der Aufnahme von APS-EDEVs, der Transfer endothelspezifischer miRNAs und die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf die Fähigkeit von Monozyten eine Gerinnungsaktivierung zu induzieren, sollen beschrieben werden. Zusätzlich sollen „Immunsignale“, die von Monozyten bei der APS-EDEV-Behandlung freigesetzt werden, identifiziert werden. Schließlich sollen die Auswirkungen dieser Immunsignale auf die Syncytiotrophoblastintegrität und Trophoblastfunktionen in einem Organ-on-Chip-Modell der Plazentaschranke bzw. einem Modell der Trophoblast-Endothelzell-Interaktion untersucht werden. Dieses Projekt wird zum Verständnis der molekularen Mechanismen beitragen, die bei APS eine Rolle spielen, und soll dadurch zur Entwicklung von Behandlungsmöglichkeiten beitragen, die speziell auf vaskuläre oder geburtshilfliche APS ausgerichtet sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Kolumbien
• Partnerorganisation: Universidad de Antioquia
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Udo Markert
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Angela Patricia Cadavid, Ph.D.