Verständnis der molekularen Regulationsmechanismen von kombinatorischen Chromatin-Zuständen.

• Antragsteller: Dr. Guillermo Rodrigo Villaseñor Molina
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468577222

Zum Zeitpunkt des Schreibens wurden 22 Arten von Histonmodifikationen beschrieben, einschließlich Acetylierung, Citrullinierung, Methylierung, Phosphorylierung und Ubiquitinierung. Von mehr als 550 mögliche Histonmodifikationen auf acht modifizierbaren Aminosäureresten an etwa 138 Positionen auf fünf kanonischen Histonvarianten wurden bisher berichtet. Mehrere dieser Histonmodifikationen können auf demselben Nukleosom koexistieren, was zu einer immensen theoretischen Anzahl kombinatorischer Möglichkeiten führt. Bivalentes Chromatin und die damit verbundenen Histonmarkierungen sind möglicherweise das am besten beschriebene Beispiel für einen bisher bekannten kombinatorischen Chromatinzustand. Trotz jahrelanger intensiver Forschung an bivalentem Chromatin bleiben viele grundlegende Fragen offen. Wie wird bivalentes Chromatin in Stammzellen etabliert und aufrechterhalten? Wie wird bivalentes Chromatin offen gehalten und daher aktivierungsbereit? Sind die gleichen Faktoren mit bivalentem Chromatin in verschiedenen Zelltypen assoziiert? In den ersten beiden Zielen dieses Forschungsvorhabens wird meine Gruppe experimentelle und bioinformatische Ansätze kombinieren, um diese grundlegenden Fragen quantitativ und umfassend zu beantworten. Auf der experimentellen Seite wird meine Gruppe genomweite Assays mit modernen Strategien zur raschen Proteinentfernung kombinieren, um mechanistische Studien mit beispielloser zeitlicher Kontrolle unter definierten Bedingungen in Stammzellen von Mäusen durchzuführen. Im abschließenden Teil dieses Vorhabens werden wir uns auf neues Terrain wagen. Bis heute sind nur wenige Beispiele für neue kombinatorische Chromatinzustände bekannt. Diese Ergebnisse eröffnen jedoch die aufregende Möglichkeit für die Existenz von weiteren kombinatorischen Optionen in Säugetierzellen. Im dritten Ziel dieses Projektes wird mein Team einen robusten und quantitativen Chromatin-Proteomics-Ansatz verwenden, um enorme kombinatorische Möglichkeiten auf einzelnen Nukleosomen in drei verschiedenen Zelltypen zu untersuchen und neue Beispiele funktional charakterisieren. In Zukunft wird mein Team unseren Ansatz der Chromatin-Proteomik auf andere Zelltypen und Krebszellen ausweiten, um weitere kombinatorische Chromatin-Modifikationen aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen