Die funktionale Rolle spezifischer kortikaler Neuronenpopulationen bei Bewegungen und deren krankhafte Veränderungen

• Antragstellerin: Dr. Sonja Blumenstock
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468603871

Die Dysfunktion des Gehirns im Neokortex und seiner Zielstruktur Striatum ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung und Progression neurodegenerativer Bewegungsstörungen wie der Huntington-Krankheit (HD). Frühere Studien in HD-Mausmodellen haben Veränderungen der aktiven Neurone im Kortex gezeigt, möglicherweise im Zusammenhang mit einem Verlust der hemmenden Kontrolle durch Interneurone. Trotz ihrer Relevanz bleibt die funktionelle Beteiligung bestimmter Neuronalpopulationen in der HD Pathogenese weitgehend unerforscht. Um die Beiträge von Cortexneuronsubtypen zu charakterisieren, habe ich Intravitalmikroskopie von 4 Zelltypen in HD-Mausmodellen durchgeführt: 1. Erregende kortikostriatale Projektionsneuronen (CSPN) sowie hemmende 2. Parvalbumin (PV), 3. Somatostatin (SST) und 4. Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) Interneurone. Verhaltensstörungen bei HD-Mäusen wurden in abweichender Aktivität von Interneuronen widergespiegelt. Eine Reduktion der VIP-Aktivität und einer Erhöhung der SST-Aktivität war zu beobachten. Ähnlich wie bei VIP-Neuronen war die CSPN-Aktivität reduziert, insbesondere bei Initiation von Bewegungen. Meine Ergebnisse zeigen, dass HD das kortikale Netzwerk auf eine zelltypspezifische Weise beeinflusst, was neue Möglichkeiten für gezielte therapeutische Interventionen eröffnet. Mit gezielter optogenetischer Stimulation zeigen vorläufige Ergebnisse eine Widerherstellung normaler VIP-Aktivität. Die Konsequenzen dieser Modulation auf die Weiterleitung innerhalb des Gehirns und auf das Verhalten werfen offene Fragen auf: - Welche Konsequenzen hat die Aktivierung von VIP-Neuronen auf die kortikostriatale Kommunikation im Gehirn und auf das Verhalten der Maus? - Kann chronische Hemmung der SST-Neuronenaktivität Netzwerkveränderungen und Verhaltensfehler korrigieren? - Wie werden bestimmte Zelltypen im Striatum durch HD funktional beeinflusst? Im Rahmen einer Verlängerung meines Walter-Benjamin-Stipendiums möchte ich diese Fragen in Kollaboration mit Prof. Takaki Komiyama an der University of California San Diego (UCSD) beantworten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Takaki Komiyama