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Projekt
Modellierung von onkogenen Treiber-Netzwerken in molekularen Hochrisiko-Subtypen der BCP-ALL
Antragsteller
Dr. Lorenz Bastian
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444949889
Die Akute Lymphoblastische Leukämie stellt im Erwachsenenalter trotz intensiver Chemotherapie und allogener Stammzelltransplantation immer noch eine therapeutische Herausforderung dar. - Insbesondere bei Patienten bei schlechtem Therapieansprechen oder Rezidiven, die derzeit nur in 30% der Fälle ein Langzeitüberleben erreichen. Ziel des Projekts ist es, zwei Hoch-Risiko Subtypen der Akuten Lymphoblastischen Leukämie (Ph-like- und ZNF384 ALL) im Hinblick auf leukämogene Mechanismen und potentielle therapeutische Angriffspunkte zu charakterisieren. Mittels CRISPR/Cas9 Genom-Editierung sollen funktionelle Modelle erstellt werden, die das genomische Profil der Erkrankungen in gesunden lymphatischen Vorläuferzellen der Maus rekapitulieren. Anhand dieser modellhaft nachvollzogenen Leukämogenese soll analysiert werden, welche Abhängigkeiten zwischen genomischen Erkrankungstreibern und kooperierenden Mutationen bestehen. Genexpressionsprofile dieser Modelle werden mit vorhandenen Genexpressionsprofilen einer repräsentativen Kohorte von Patienten mit Akuter Lymphoblastischer Leukämie sowie mit gesunden Knochenmarkspendern abgeglichen. Mit Hilfe von biostatistischen Modellen werden dabei Signal-Netzwerke identifiziert, die für die Entstehung und Unterhaltung der Leukämie essentiell sind. Dabei werden sowohl allgemein Leukämie-typische Regulationen berücksichtigt als auch spezifische Signalwege, die bestimmend für die Genregulation der beiden Hoch-Risiko Subgruppen sind. Kritische Regulatoren dieser Signal-Netzwerke sollen dann in den neuen Zelllinien-Modellen ausgeschaltet werden um ihre Relevanz als therapeutische Zielstruktur zu überprüfen. Abschließend sollen in screening-Untersuchungen molekulare Inhibitoren identifiziert werden, die geeignet sind, um diese Regulatoren oder nachgeschaltete Signale zu hemmen und so die Leukämie zu eliminieren. Ausgewählte Leukämiemodelle werden dabei in Mäuse transplantiert, um die aussichtsreichsten Strategien in einem Modell nahe der klinischen Situation zu überprüfen. Durch Verwendung syngener Modelle wird es möglich sein auch immun-vermittelte Effekte der Behandlung zu analysieren. Die verwendeten Modelle und Methoden bilden eine wichtige Ressource für gemeinsame Arbeiten innerhalb der Klinischen Forschergruppe. So werden auch neu in P1 identifizierte Treiber-Kandidaten modelliert und Modelle für immuntherapeutische Ansätze (P5,6) erstellt. Dieses Projekt wird einen Beitrag dazu leisten, Gen-regulative Prozesse bei der Leukämie-Entstehung im Allgemeinen besser zu definieren. Darüber hinaus werden spezifische therapeutische Angriffspunkte identifiziert, die eine Grundlage für Phase-I Studien bilden um die Prognose für Patienten mit Hoch-Riskio-ALL (Ph-like / ZNF348) langfristig zu verbessern.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
