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Projekt
Modellierung von onkogenen Treiber-Netzwerken in der B-ALL - Bedeutung einer multiliniären Beteiligung leukämogener Treiber
Antragsteller
Dr. Lorenz Bastian; Dr. Dennis Das Gupta
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444949889
Erhöhte zelluläre Plastizität ist ein Merkmal der Therapieresistenz bei malignen Erkrankungen. Aktuelle Fortschritte in der Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) basieren vorwiegend auf B-Zell spezifischen Immuntherapien (z.B. Antikörper, CAR-T-Zellen). Die zugrunde liegenden Mechanismen der weiterhin häufigen Rezidive –wie auch die Rolle der zellulären Plastizität hierbei– sind unzureichend verstanden. Während der ersten Förderperiode des CRU identifizierten wir molekulare Subtypen innerhalb der BCR::ABL1-positiven ALL auf Basis unterschiedlicher Ursprungszellen und spezifischen Genexpressions-Profilen. Diese Subtypen zeigten unterschiedliche Muster der hämatopoetischen Linienbeteiligung: BCR::ABL1 war entweder auf lymphoide Vorläuferzellen beschränkt („lymphoid-only“) oder wies ein multilineäres Beteiligungsmuster auf, mit Nachweis von BCR::ABL1 in undifferenzierten und myeloischen Vorläuferzellen. Wir modifizierten eine neue Einzelzell-RNA-Sequenzierungsmethode (RoCK&ROI-Seq), um diese Beteiligungsmuster zu bestätigen und multilineäre Beteiligung auch in anderen B-ALL-Subtypen (KMT2Ar, ZNF384r) zu identifizieren. Basierend auf diesen Ergebnissen postulieren wir, dass Multilinearität ein allgemeines Phänomen in der B-ALL ist. Wir vermuten, dass subtypspezifische sekundäre genomische Aberrationen, onkogene Regulationen und variierende Transformationseigenschaften innerhalb der Hämatopoese die multilineäre Beteiligung formen. Basierend auf unseren Vordaten werden wir RoCK&ROI-Seq einsetzen, um das Spektrum der multilineären Beteiligung über verschiedene B-ALL-Subtypen hinweg zu charakterisieren. Integrierte genomische und transkriptomische Analysen werden die molekularen Grundlagen dieses Phänotyps aufdecken, welche wir mit unserer Kohorte von über 3.000 B-ALL-Transkriptomen validieren werden. Zur Untersuchung der funktionellen Basis der multilineären Beteiligung werden wir murine hämatopoetische Stammzellen und B-Vorläuferzellen mit leukämogenen Treiberfusionen sowie spezifischen Mutationen der multilineären und lymphoid-only B-ALL transformieren. Damit wird es uns ermöglicht, den jeweiligen Einfluss von Differenzierungsstadium, genomischem Treiber und sekundärer Ereignisse zu differenzieren. Diese funktionellen Modelle werden in vitro und in vivo mit Immuntherapien (CD19xCD3 BiTEs und CAR-T-Zellen) behandelt, um zu untersuchen, wie die genomischen Profile das Therapieansprechen beeinflussen, welche Nischen die Immuntherapie-Resistenz begünstigen und welche zellulären Anpassungen sich unter dem Selektionsdruck der Immuntherapie vollziehen. Unsere Analysen sollen eine umfassende Charakterisierung der molekularen und zellulären Funktionen der Multilinearität in der B-ALL liefern und ihrer Rolle bei der Immuntherapieresistenz aufklären. Auf Basis dieser Daten werden prädiktive Modelle trainiert, die frühzeitig Patienten mit erhöhtem Risiko für Mulitilinearität und möglicherweise Immuntherapieversagen identifizieren sollen.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
