Endosomen Positionierung beeinflusst die Eigenerkennung von Nukleinsäuren durch Toll-like Rezeptoren.

• Antragstellerin: Dr. Olivia Majer
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468925051

Das Immunsystem hat die schwierige Aufgabe Mikroorganismen von Eigenmolekülen zu unterscheiden. Bestimmte genetische und umweltbedingte Risikofaktoren können diese Unterscheidung stören und zur Prädisposition von Autoimmunerkrankungen führen. Die Erkennung von Nukleinsäuren ermöglicht die Abwehr vieler verschiedener Krankheiterreger, inklusive Viren und Bakterien, birgt aber auch die potentielle Gefahr der Eigenerkennung. Zwei Rezeptoren der Toll-like Rezeptor (TLR) Familie, TLR7 und TLR9, können körpereigene RNA bzw DNA erkennen und dadurch zum Krankheitsverlauf von verschiedenen Autoimmunerkrankungen beitragen. Der zelluläre Aufenthaltsort von Nukleinsäure-erkennenden TLRs in späten Endosomen ist dabei ausschlaggebend für die korrekte Unterscheidung zwischen Eigen und Fremd. Während aufgenommene Pathogene sehr effizient zum Zweck ihrer Zerstörung und Abwehr in späte Endosomen transportiert werden, erreichen körpereigene Nukleinsäuren außerhalb der Zelle diese Kompartimente nur schwer. Ein fehlerhafter zellulärer Transport bzw ein falscher Aufenthaltsort von endosomalen TLRs können die Eigenerkennung und die Entstehung von Autoimmunerkrankungen begünstigen. Inwieweit die zelluläre Organisation und Positionierung von späten Endosomen zur Unterscheidung von Eigen- und Fremd-Nukleinsäuren von TLRs beitragen ist unbekannt. In diesem Projekt wollen wir untersuchen welche Rolle die Endosomen Positionierung bei der Nukleinsäure Erkennung und der Eigenerkennung durch TLRs spielt. Endosomen sind sehr bewegliche Organellen, die sich zwischen der Zellperipherie und dem Zellinneren bewegen. Viele intrinsische Eigenschaften und Funktionen des Endosoms hängen von der relativen Position innerhalb der Zelle ab. In Vorversuchen konnten wir zeigen, dass die Endosomen Positionierung einen hochgradigen Einfluss auf die Immunantwort von TLRs hat, und zu einer überschießenden TLR7 Reaktion führen kann. Da überschießende TLR7 Reaktionen mit Autoimmunerkrankungen in Menschen und Tieren assoziiert sind, möchten wir die Möglichkeit testen, dass eine veränderte Endosomen Positionierung eine potentielle Ursache oder Risikofaktor für Autoimmunerkrankungen sein kann. Um zu verstehen wie die Positionierung von Endosomen TLR7 Immunreaktionen kontrolliert und zur Erhaltung der immunologischen Toleranz im Organismus beiträgt wollen wir 1) den zugrundeliegenden Mechanismus aufklären, wie die Endosomen Positionierung TLR7 Antworten reguliert und 2) untersuchen ob eine veränderte Endosomen Positionierung zur TLR-abhängigen Autoimmunerkrankung führt. Insgesamt wird diese Arbeit aufklären wie die Unterscheidung zwischen Eigen und Fremd durch die subzelluläre Organisation von Immunzellen beeinflusst wird und die molekularen Prinzipien und Signalwege bestimmen welche die Eigenerkennung von Nukleinsäuren verhindern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen