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Projekt
Charakteristika der minimalen Resterkrankung und deren Interaktion mit dem Immunsystem im Kontext der Therapieresistenz
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Monika Brüggemann; Dr. Guranda Chitadze
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444949889
Die minimale Resterkrankung (MRD) ist der wichtigste prognostische Faktor der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL). Die hochempfindliche MRD Messung mittels molekularer oder durchflusszytometrischer Methoden erlaubt eine sensitive Erfassung des Therapieansprechens und ermöglicht die Vorhersage eines drohenden Rezidivs. Die meisten Daten zu MRD-Kinetiken sind erhoben für ALL-Patienten unter konventioneller Chemotherapie. Neue Immuntherapien erweitern das Behandlungsspektrum der ALL und zeigen andere MRD-Verläufe als herkömmliche Therapien. Allerdings definiert die MRD-Persistenz unabhängig von der Art der verabreichten Therapie Patienten mit hohem Rezidivrisiko. Deshalb ist ein besseres Verständnis von Mechanismen dieser MRD-Persistenz von entscheidender Bedeutung. Die meisten Studien zu Resistenzmechanismen beschränken sich auf die Analyse prätherapeutischer Leukämieproben. Wenige Studien fokussieren sich auf die unter Therapie verbleibenden Resttumorzellen, deren Teilungsaktivität und Wechselwirkungen mit dem Immunsystem. Solche Erkenntnisse sind aber hochrelevant, um MRD-Zellen, die Ausgangspunkt klinischer Rezidive sind, gezielter therapeutisch angreifen zu können. In Modellierungsanalysen konnten wir darlegen, dass Therapieanpassungen in Abhängigkeit von der Teilungsrate der MRD-Zellen zu einer verlängerten Remissionsdauer führen können. Neben tumorspezifischen Faktoren spielt möglicherweise auch die Interaktion der Leukämie mit dem Immunsystem eine entscheidende Rolle, indem Tumorzellen Mechanismen entwickeln, um einer Erkennung zu entgehen oder die Aktivität des Immunsystems zu reduzieren.Deshalb ist es unser Ziel, innerhalb des beantragten Projektes sowohl MRD Zellen als auch das Immunsystem unter Chemo- und Immuntherapie genau zu charakterisieren und die Ergebnisse zu vergleichen. Dazu werden wir aus dem in Kiel verfügbaren großen MRD-Datenpool Proben von Patienten mit repräsentativen MRD-Kinetiken unter beiden Therapieformen auswählen, und diese Proben zunächst mittels Vielfarbendurchflusszytometrie genau charakterisieren, wobei wir sowohl ALL- als auch gesunde Zellen betrachten. Anschließend trennen wir Tumor- von den verschiedenen Immunzellkompartimenten und untersuchen deren molekulares Profil getrennt, zum Teil sogar auf Einzelzellebene. Unsere Ergebnisse werden wir im weiteren Projektverlauf an großen Patientenkohorten durchflusszytometrisch validieren und hierbei auch Marker berücksichtigen, die in anderen Teilprojekten als bedeutsam erkannt wurden.Wir erhoffen uns von diesen Untersuchungen genauere Erkenntnisse darüber, welche Mechanismen MRD-Zellen unter dem Druck der jeweiligen Therapie auch in der Interaktion mit dem Immunsystem entwickeln, um trotz Chemo- oder Immuntherapie zu persistieren. Unsere Analysen sollen dazu beitragen, Therapieprotokolle mit optimierten Sequenzen von Immun- und Chemotherapien zu entwickeln, um Resttumorzellen zu eliminieren und die Heilungschancen von ALL-Patienten zu verbessern.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
