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Projekt
Charakteristika der messbaren Resterkrankung und deren Interaktion mit dem Immunsystem im Kontext des Therapieansprechens
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Monika Brüggemann; Dr. Guranda Chitadze
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444949889
T-Zell-basierte Immuntherapien haben die Prognose der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) deutlich verbessert, aber viele Patienten haben weiterhin messbare Resterkrankung (MRD) und entwickeln Rezidive. In unserer ersten Förderphase analysierten wir Interaktionen zwischen Leukämie- und Immunzellen unter Chemo- und Immuntherapien und beobachteten, dass unter Chemotherapie eine MRD-Persistenz mit einer niedrigeren Proliferationsrate der Leukämiezellen. Unter einer Immuntherapie mit Blinatumomab hingegen führten der Verlust des Zielantigens CD19 oder ein Lineage-Switch und eine unzureichende T-Zell-Antwort zur Persistenz der MRD. Wir stellten außerdem fest, dass die präleukämische klonale Hämatopoese (CH) eine zentrale Rolle bei der Leukämogenese und -persistenz spielt. CH-Mutationen entstehen auf der Ebene der multipotenten hämatopoetischen Vorläuferzellen und sind nicht auf das Leukämiekompartiment beschränkt. Sie fördern die Leukämogenese beeinflussen aber auch die Immunfitness und die T-Zell-Funktionalität. Während die Rolle der CH bei myeloischen Neoplasien gut verstanden ist, sind ihre Auswirkungen bei ALL weniger erforscht. Es ist von entscheidender Bedeutung, die Verteilung, die Dynamik und die direkten Auswirkungen der CH auf die die Entstehung der ALL und die Immunfitness unter verschiedenen therapeutischen Ansätzen zu verstehen. Daher ist es unser Ziel, im Rahmen des beantragten Projektes zu untersuchen, wie eine die Zielantigendichte auf Leukämiezellen, altersbedingte Immunveränderungen und vorangegangene Chemotherapien die T-Zell-Fitness im Kontext einer Blinatumomab-Therapie beeinflussen. Durch umfassende T-Zell-Funktionstests, metabolische und epigenetische Analysen wollen wir altersabhängige Biomarker definieren, die die Vorhersage der Blinatumomab-Wirksamkeit verbessern. Ergänzend dazu führen wir retrospektive Analysen der Expression von Zielantigenen auf ALL-Zellen von Kindern und Erwachsenen durch und erstellen mit Hilfe von KI-Anwendungen einen altersübergreifenden Atlas leukämischer Phänotypen. Diese Ansätze werden Mechanismen der Immuntherapie-Wirkung entschlüsseln und neue diagnostische und therapeutische Optionen eröffnen. Darüber hinaus analysieren wir die Verteilung und Dynamik der CH in verschiedenen hämatopoetischen Kompartimenten, insbesondere in T-Zellen, unter Chemo- und Immuntherapien. Mit Hilfe von Einzelzell-DNA- und Methylierungsanalysen verfolgen wir spezifische CH-Klone, um deren Einfluss auf die T-Zell Fitness, die Leukämieprogression und das Therapieergebnis zu bestimmen. Durch die integrierte Analyse von immunphänotypischen, epigenetischen und Einzelzelldaten werden wir mechanistische Erkenntnisse und klinisch relevante Biomarker gewinnen, die personalisierte Therapien ermöglichen, Behandlungsentscheidungen optimieren und langfristig die MRD reduzieren sowie die Überlebenschancen von Kindern und Erwachsenen mit ALL verbessern.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
