Einfluss der Mitochondrienfunktion auf die Regulation regenerativer Prozesse und entzündungsassoziierter Pathologien im Darm

• Antragsteller: Professor Dr. Dirk Haller
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 469152594

Darmepithelzellen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Der Erhalt einer funktional intakten Barriere geht auf regenerative Prozesse des Darmepithels zurück und ist bei wiederkehrenden Entzündungen gestört. Auf der Grundlage unserer Vorarbeiten stellen wir die Hypothese auf, dass eine fehlerhafte Mitochondrienfunktion und eine damit einhergehende Stressaktivierung (mitochondrial unfolded protein response; MT-UPR) Läsionen im Darmepithel begünstigen. Interleukin 22 (IL-22) und IL-10 sind wichtige Zytokine bei der Wundheilung und der Regulation von Entzündungen im Darm. In diesem Forschungsprojekt soll ihr Einfluss auf die Mitochondrienfunktion und Regenerationsprozesse des Darmepithels untersucht werden. Dafür nutzen wir unsere neu entwickelten epithelzellspezifischen Mausmodelle für mitochondriale Dysfunktion (Fehlen des Hitzeschockproteins 60; Hsp60IEC) und MT-UPR Aktivierung (Fehler der caseinolytischen mitochondrialen Matrix Peptidase; ClpPIEC). In diesen Mausmodellen sollen die Bedeutung von IL-22 und IL-10 vermittelter Signale auf die Geweberegeneration bzw. Entzündungsprogression untersucht und die klinische Relevanz der metabolischen Epithelschädigung an Gewebeproben von CED Patienten (N=80) verifiziert werden. Zusätzlich beabsichtigen wir therapeutische Effekte von Dichloroacetat (DCA) zu untersuchen. Dies von der FDA zugelassene Medikament verschiebt den zellulären Stoffwechsel hin zur mitochondrialen Respiration und soll dadurch die Entwicklung von entzündungsabhängigen Läsionen hemmen. Die Organoid(co)kulturen aus primären Darmepithelzellen der Mausmodelle und CED Patienten komplettieren den experimentellen Ansatz und ermöglichen die molekularen Mechanismen endogener Signale (IL-22, IL-10) und therapeutischer Mediatoren (DCA) auf die Mitochondrienfunktion zu charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen