TIMP-1-Signalübermittlung als neuer Auslöser der Systemischen Entzündungsantwort (Systemic Inflammatory Response, SIR)

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Krüger
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 469295436

Entzündungen können tödliche Folgen haben, wenn sie mit einer massiven Zytokin-ausschüttung durch Immunzellen oder immunomodulatorische Organe, wie die Leber, einhergehen. Solche Systemische Entzündungsantwort (Systemic Inflammatory Response, SIR) kann sogar in einem verheerenden Zytokinsturm gipfeln, der dermaßen viele Prozesse in Geweben beeinträchtigt, dass es zu umfangreichen Schädigungen, vor allem in der Lunge, kommt. Deshalb hat das Ausmaß von SIR entscheidenden Einfluss auf das Überleben der Patienten. SIR ist eine wichtige Todesursache bei Bauchspeichel-drüsenentzündung (Pankreatitis) und auch bei COVID-19. Deshalb wäre die Vorbeugung oder Abschwächung von SIR durch gezielte therapeutische Intervention nötig, um die Schwere von Entzündungserkrankungen zu vermindern. Dies erfordert jedoch ein besseres mechanistisches Verständnis von der Entstehung von SIR. Unsere bisherigen Arbeiten und die Vorarbeiten zu diesem Projekt weisen auf einen völlig neuen molekularen Entstehungs-mechanismus von SIR hin, der auf der untypischen Zytokinaktivität von TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinases-1) beruht. TIMP-1 ist ein multifunktionelles Protein, dessen Plasmaspiegel mit der Schwere des Verlaufs von Pankreatitis korreliert. Diese Signalaktivität wird über die bisher unbekannte Interaktion von TIMP-1 mit der Invarianten Kette (CD74) vermittelt und verursacht die Aktivierung von Immunzellen, bisher unbekannte Zielzellen von TIMP-1. In diesem Projekt möchten wir den Einfluss von TIMP-1 auf die Entstehung von SIR und den mit SIR auftretenden Zytokinsturm im Kontext der akuten Pankreatitis in genetisch modifizierten (Wildtyp und TIMP-1 knock out) Mausmodellen systemischer Entzündung ermitteln. Die Hypothese ist, dass TIMP-1 die Ursache für die Entstehung von SIR in Entzündungen ist, indem es die Zusammensetzung von Immunzellpopulationen in für SIR bedeutenden Geweben und den Phänotyp von Immunzelltypen (insbesondere von Makrophagen) an sich modulieren kann. Zudem werden molekulare Signalweganalysen in vitro mit Immunzellen und Hepatozyten, und jeweilige Kokulturen davon, ausgeführt. Hier prüfen wir, ob der Zytokinsturm durch die untypische Signalfunktion von TIMP-1 über den von Hepatozyten und Immunzellen exprimierten TIMP-1-Rezeptor CD74 verursacht wird. Schließlich planen wir, unsere experimentellen Ergebnisse mit Daten aus Proben von Patienten, die an Entzündungskrankheiten litten, zu vergleichen, und damit unsere Erkenntnisse in den klinischen Kontext zu überführen. Die zu erwartenden Ergebnisse werden nicht nur für bereits bekannte SIR-assoziierte Krankheiten, sondern auch für neue Entzündungskrankheiten, wie z.B. COVID-19, nützlich sein. Fernziel könnte eine therapeutische Hemmung der TIMP-1/CD74 Interaktion sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen