Neue Therapiestrategien für Desmin-assoziierte Myopathien und Kardiomyopathien

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph S. Clemen; Professor Dr. Rolf Schröder
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 469329358

Das Intermediärfilamentprotein Desmin ist eine wesentliche Komponente des extrasarkomerischen Zytoskeletts in quergestreiften Muskelzellen. Seine essentielle Rolle in der Muskulatur wird durch die Beobachtung, dass Mutationen des humanen Desmin-Gens auf Chromosom 2q35 eine klinisch variable Gruppe von autosomal-dominant und -rezessiv erblichen sowie sporadischen Myopathien und Kardiomyopathien hervorrufen, bestätigt. Derzeit gibt es weder eine spezifische noch eine lindernde Therapie für diese Gruppe von progressiven, schwer beeinträchtigenden und häufig frühzeitig tödlichen Erkrankungen. Aufbauend auf unseren umfangreichen Vorarbeiten zur Pathophysiologie der Desminopathien, die auf Analysen von Muskelgewebeproben von Patienten und unseren Desminopathie-Mausmodellen basieren, planen wir nun die Durchführung einer experimentellen, präklinischen Studie zu neuen Therapieansätzen. Zu diesem Zweck werden wir die Wirkungen von akuter und chronischer Muskelbelastung sowie einer pharmakologischen Behandlung mit zwei bereits für die Therapie anderer Erkrankungen am Menschen zugelassenen Substanzen untersuchen. Die Muskelbelastungsexperimente wie auch die Behandlungen mit dem chemischen Chaperon 4-Phenylbutyrat und dem Antioxidans N-Acetylcystein werden an hetero- and homozygoten R349P Desmin knock-in und homozygoten Desmin knock-out Mäusen erfolgen. Hierbei sollen die folgenden Hauptfragestellungen beantwortet werden: i) Ist eine akute, erschöpfende Laufbandbelastung schädlich für die Skelett- und Herzmuskulatur bei Desminopathien? ii) In welchem Ausmaß ist ein mehrwöchiges Laufbandtraining mit niedriger Belastung zuträglich für die quergestreifte Muskulatur bei Desminopathien? iii) Verbessert die Gabe von 4-Phenylbutyrat oder N-Acetylcystein die Muskelkraft oder -Morphologie bei Desminopathien? Dieses Projekt hat zum einen das translationale Potential, die Beratung von Patienten hinsichtlich der Effekte körperlicher Aktivität zu verbessern. Ferner könnte unser Medikamenten-Repositionierungsansatz die Basis für eine erste pharmakologische Therapiestudie für Desminopathie-Patienten liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen