Analyse des Proteoms in Bezug auf Chemoresistenz beim Urothelkarzinom der Blase
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Blasenkrebs (BC) ist eine der meistverbreiteten Krebserkrankungen und ist verantwortlich für ca. 570.000 Erstdiagnosen und ca. 212.000 Todesfälle pro Jahr. Die meisten Fälle treten als nicht muskelinvasiv (NMIBC) auf und haben eine relativ günstige Prognose, jedoch etwa 25% gehören zum deutlich aggressiveren muskelinvasiven Typ (MIBC) und zeigen nur eine 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 50-60%. Die aktuelle leitliniengerechte Behandlung umfasst eine platinbasierte neoadjuvante Chemotherapie (NAC) gefolgt von radikaler Zystektomie (RC), aber nur eine Minderheit der Patienten spricht auf NAC an. Molekulare Marker für diese Patienten fehlen, jedoch sind aktuell verschiedene prospektive Studien hierzu gestartet. Transkriptomische Subtypen und Mutationen in DNA-Schadensreparatur-(DDR)-Genen haben in verschiedenen Studien gezeigt, dass sie die Wirkung der NAC beeinflussen können. Eine exakte Analyse des Proteoms von Patienten vor und nach einer NAC konnte bisher noch nicht durchgeführt werden. Durch die Verwendung von Massenspektrometrie zur Analyse des Proteoms an formalinfixierten Paraffin-eingebetteten Proben konnten wir prä-NAC- und post-NAC-Tumorproben bei MIBC-Patienten analysieren und Einblicke in potenzielle Biomarker und Chemo-Resistenzmechanismen erlangen. Die Studie umfasste 107 Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) aus den Kohorten Vancouver und Bern. Gewebeproben wurden vor und nach platinbasierter NAC gesammelt sowie proteomische und transkriptomische Analysen zugeführt. Proteomische Cluster vor und nach der NAC wurden mithilfe etablierter bioinformatischer Methoden identifiziert. Multivariate Analysen, Überlebensstudien und Immunhistochemie wurden durchgeführt und bilden eine umfassende Plattform für zukünftige Erkundungen. Im prä-NAC-MIBC-Proteom konnten vier Cluster (CC1 bis CC4) mit unterschiedlichen Merkmalen und klinischen Ergebnissen identifiziert werden. Das Cluster CC1 (a.e. als luminaler Subtyp zu bezeichnen) zeigte eine hohe Stoffwechselaktivität ein statistisch signifikant verlängertes Gesamtüberleben (OS). Das zweite Cluster, CC2, ist definiert durch einen hohen Anteil neuroendokriner Proteine. CC3 zeigte eine hohe Assoziation mit basalen Proteinen sowie immunassoziierte Merkmale und insgesamt die schlechtesten Prognosen. CC4 (stroma-reich) wies erhöhte stromarelevante Proteine sowie einen gewissen Grad der Immuninfiltration auf. Der Vergleich mit nicht muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC) und gutartigem Urothel betonte proteomische Unterschiede. Die immunhistochemische Validierung der clusterdefinierenden Proteine zeigte in Teilen eine hohe Übereinstimmung mit dem Proteom. Die post-NAC-Gewebe-Proteom-Analyse zeigte vier zusätzliche Cluster mit unterschiedlichen biologischen Merkmalen und Ergebnissen. Die Analyse der intra-tumoralen Heterogenität (ITH) von prä-NAC-Proben legt nahe, dass eine hohe ITH mit einem schlechteren Ansprechen auf eine NAC und damit einhergehend deutlich schlechterem Überleben vergesellschaftet ist. Die Integration von proteomischen und transkriptomischen Daten zeigte zudem eine Übereinstimmung zwischen prä-NAC-Clustern und RNA-Subtypen und führte zur Identifikation potenzieller therapeutischer Ziele und zur Empfehlung von ITH als Biomarker für NAC-Resistenz.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Not “If”, but “When” and “How”: Testing Antibody-Drug Conjugates in Patients with Non–muscle-invasive Bladder Cancer. European Urology, 81(2), 143-144.
Reike, Moritz J.; Adar, Roy & Black, Peter C.
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Assessment of complications after transperineal and transrectal prostate biopsy using a risk-stratified pathway identifying patients at risk for post-biopsy infections. Scandinavian Journal of Urology, 57(1-6), 41-46.
Berg, Sebastian; Tully, Karl Heinrich; Hoffmann, Vincent; Bahlburg, Henning; Roghmann, Florian; Müller, Guido; Noldus, Joachim & Reike, Moritz
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Biological Stratification of Invasive and Advanced Urothelial Carcinoma. Urologic Clinics of North America, 50(1), 69-80.
Reike, Moritz J.; Contreras-Sanz, Alberto & Black, Peter C.
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Biology of BCG response in non-muscle invasive bladder cancer - 2021 IBCN Updates Part III. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, 41(5), 211-218.
Reike, M.J.; Ingersoll, M.A.; Müller, D.C.; Zuiverloon, T.C.M.; Strandgaard, T.; Kamat, A.M.; Williams, S.B.; Seiler, R.; Todenhöfer, T.; Dyrskjøt, L.; Nawroth, R.; Goebell, P.; Schmitz-Dräger, B.; Sfakianos, J.P.; Meeks, J.; Horowitz, A. & Black, P.C.
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Harninkontinenz nach radikaler Prostatektomie beim Prostatakarzinom – aktuelle Daten von 17.149 Patienten aus 125 zertifizierten Zentren. Die Urologie, 63(1), 67-74.
Kowalski, Christoph; Sibert, Nora Tabea; Hammerer, Peter; Wesselmann, Simone; Feick, Günter; Carl, Ernst-Günther; Klotz, Theodor; Apel, Hendrik; Dieng, Sebastian; Nyarangi-Dix, Joanne; Knoll, Thomas; Reike, Moritz Johannes; Duwe, Gregor; Bartolf, Elisabeth; Steiner, Thomas; Borowitz, Rainer; Lümmen, Gerd; Seitz, Anna Katharina; Pfitzenmaier, Jesco ... & Burchardt, Martin
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Proteomic profiling of muscle invasive bladder cancer treated with neoadjuvant chemotherapy. European Urology Open Science, 48, S11.
Contreras-Sanz, A.; Reike, M.J.; Negri, G.L.; Oo, H.Z.; Spencer, Miko S.; Nielsen, K.; Roberts, M.E.; Scurll, J.; Ikeda, K.; Wang, G.; Seiler, R.; Morin, G.B. & Black, P.
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A systematic review of nanocarriers for treatment of urologic cancers. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, 42(4), 75-101.
Wang, Amy J.Y.; Yan, Cathy; Reike, Moritz J.; Black, Peter C. & Contreras-Sanz, Alberto
