Die Rolle extrazellulärer DNS-Fallen bei der Entwicklung von Sialadenitis und primärem Sjögren-Syndrom

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Luis Munoz, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Klinische Immunologie und Allergologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470134687

Neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs) sind häufig auf gesunden Schleimhautoberflächen und Drüsengängen zu finden. Seine Aggregation zu größeren Clustern (aggNETs) in exokrinen Gängen kann eine Schädigung von Drüsenepithelzellen induzieren. Die zellulären und molekularen Mechanismen, die zu einem Verlust der Selbsttoleranz von Speichelgeweben führen, wurden mit subtilen frühen Schädigung von Speichelepithelzellen in Verbindung gebracht. Die Migration von Neutrophilen und die Bildung von NETs werden durch das autonome Nervensystem, insbesondere durch die beta-adrenergen Rezeptoren, fein abgestimmt. Daher plant der Antragsteller, in einem beta-adrenergen induzierten Sialadenitis-Modell die Rolle von NETs bei der Entwicklung primärer Läsionen von Speichel-Epithelzellen und ihren Beitrag zur Etablierung tertiärer lymphoider Organe und des primären Sjögren-Syndroms (pSS) zu untersuchen. Die Genexpression auf Einzelzellenebene in Epithelzellen und Immunofibroblasten wird während der aktiven Sialadenitis und nach der Genesung analysiert. Die Rolle von NETs im diesen Modell wird bei Mausstämmen untersucht, denen die NET-Bildung fehlt (PADi4-/- und Ncf1**). Die Modulation der NET-Bildung durch die beta-adrenerge Achse wird bei Mausstämmen erforscht, denen die beta-adrenergen Rezeptoren (Adbr1-/- und Adbr2-/-) fehlen. Der spezifische Einfluss der beta-adrenergen Stimulation auf das Immunsystem wird bei Tieren mit Knochenmarktransplantation getestet, die Leukozyten tragen, denen einer der Rezeptoren fehlt. In einem weiteren Ansatz beabsichtigt der Antragsteller, das Einsetzen von spontanem pSS beim anfälligen Stamm NOD.B10.H2b zu verzögern, indem die NET-Bildung und die Migration von Neutrophilen in die Drüsen unter Verwendung von Inhibitoren der NET-Bildung bzw. spezifischen beta-adrenergen Blockern gestört wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen